大劑量維生素C輔助抗病毒作用研究進展

馬建春,賴莎,楊澤民,陳吉生

(廣東藥學院附屬第一醫院藥學部，廣東 廣州 510080)

維生素 C(vitamin C， VC)，又稱為L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，以還原型抗壞血酸的形式存在于血液和細胞內，臨床上主要用于治療壞血病，也可用于各種急慢性傳染性疾病及紫癜等輔助治療等，但VC 抗病毒作用一直未有系統研究。面對新型冠狀病毒(COVID-19)肺炎疫情，許多潛在治療藥物納入臨床試驗研究范圍，有部分機構開始驗證VC對新型冠狀病毒(COVID-19)的治療作用。本文根據國內外的文獻，對大劑量VC抗病毒的可能機制、臨床用量和不良反應進行綜述，以期為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床治療提供參考。

1 VC抗病毒機制[1-3]

VC是人體免疫系統必需的維生素，可從多個方面增強機體對病毒的免疫力，高濃度的VC抗病毒能力增強，尤其是以脫氫抗壞血酸(DHA)的形式可抑制A型流感病毒。

1.1 提高白細胞對病毒的抵抗力[1]

缺乏VC會降低機體的免疫力。在病毒感染，尤其是流感病毒感染，體內白細胞內VC的含量下降，使白細胞對抗病原的能力下降。當VC 的含量高時，白細胞活躍度增加，提高對病原菌的清除能力。

1.2 抗氧化作用

機體感染病毒時，出現發熱、咳嗽、四肢酸痛等癥狀，導致機體處于應激狀態，自由基生成增多，一定程度降低機體免疫力。VC能抑制細胞釋放氧，清除細胞內外氧自由基，參與體內氧化-還原及羥化反應，發揮抗氧化作用。

1.3 誘導體內產生干擾素

在病毒感染，特別是對流感病毒的感染時，VC能誘導體內產生干擾素(IFN-α/β)，干擾病毒mRNA 轉錄和 DNA 復制，還可通過促進淋巴母細胞的生成，提高機體對外來和惡變細胞的識別和殺滅，參與免疫球蛋白合成，有效地提高機體免疫力。

1.4 其他作用

VC是膠原蛋白合成必需的物質，機體適當給予VC可間接提高免疫系統對外來病毒的阻擋作用。

2 維生素C抗病毒治療臨床應用

根據文獻報道，在病毒治療中一般應用大劑量VC，劑量多為1～10 g/d，個別案例給藥劑量可達到100 g/d，同時VC多為輔助用藥，較少單獨用藥。

2.1 在病毒性感冒中的治療作用

國內關于VC治療病毒性感冒的研究多集中在醫療機構。高峽[4]進行VC輔助治療兒童早期病毒性感冒療效觀察，對照組患者給予炎琥寧注射液、利巴韋林和氯苯那敏，試驗組在對照組基礎上，給予大劑量的VC(0.5～1歲：100 mg/次；1～3歲：150 mg/次；>3歲：200 mg/次，3次/d，口服)輔助治療。結果顯示，試驗組的平均退熱時間、感冒癥狀改善時間、治愈時間、治療有效率分別為(25.2±2.1)h、(27.5±6.0)h、(52.0±4.0)h、97.4%等指標明顯優于對照組(40.0±2.7)h、(44.6±6.3)h、(68.7±5.1)h、82.1%(P<0.05)。岳愛萍[5]研究大劑量VC 輔助治療流行性感冒的臨床觀察，對照組給予利巴韋林注射液和注射用炎琥寧，治療組在對照組治療的基礎上，靜脈注射VC注射液5.0 g，結果顯示：治療組總有效率為98%，對照組總有效率為88%(P<0.05)。

國外有學者進行大樣本隨機對照試驗驗證VC對病毒的治療作用。Gorton等[6]研究大劑量VC在預防和緩解病毒引起的呼吸道感染癥狀的功效，共有715例患者納入研究。對照組中有癥狀的人用止痛藥和鼻出血減輕劑治療，試驗組中有癥狀的人在最初的6 h內每小時以1000 mg VC的劑量治療，后每天給予3次。結果表明：在服用大劑量VC后，試驗組的總體流感和感冒癥狀與對照組相比下降85%(P<0.01)。Douglas等[7]進行VC用于預防和治療感冒的回顧性研究，研究者搜索了CENTRAL、MEDLINE、CINAHL等數據庫，同時搜索美國國立衛生研究院的臨床試驗登記冊和世界衛生組織臨床試驗注冊平臺(WHO ICTRP)。排除每天使用少于0.2 g VC的試驗和未進行安慰劑比較的試驗后，共29項試驗納入研究，涉及11 306名參與者。結果顯示：在成年人中，感冒持續時間減少了8%(3%～12%)；在兒童中減少了14%(7%～21%)。

根據研究結果，VC可在一定程度上緩解病毒性感冒癥狀，縮短治愈時間，提高治療有效率等，但所有研究未進行隨機雙盲試驗，研究病例相對較少。

2.2 在肺炎(包括病毒性肺炎)的治療作用

病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染向下蔓延所致的肺部炎癥，臨床主要表現為發熱、頭痛、全身酸痛、干咳及肺浸潤等。目前肺炎的病原學在發生變化，尤其是小兒呼吸系統疾病，病毒性肺炎所占的比例呈上升趨勢。

涂建軍等[8]研究大劑量VC佐治小兒肺炎的療效，對照組給予兒童肺炎常規治療方法，治療組加用VC 0.2 g/(kg·d)靜滴。結果顯示，治療組總治療有效率為95%，對照組治療總有效率為37.5%(P<0.01)。臧惠瑛[9]研究復方丹參注射液和VC合用對小兒病毒性肺炎的治療效果，對照組給予抗感染、對癥和支持治療，治療組在對照組治療基礎上加用復方丹參注射液2 mL和VC 1 g，每日1次。結果顯示：治療組總有效率為94%，對照組總有效率為75%(P<0.05)。施麗斌等[10]研究了丹參注射液和VC對小兒肺炎急性期的治療效果，對照組給予抗感染、吸氧、止咳等治療，治療組在對照組治療基礎上加用復方丹參注射液4 mL和VC 2 g，每日1次，療程5～7 d。結果顯示：治療組肺部啰音消失時間為5.27 d，對照組時間為7.8 d(P<0.01)；治療組住院時間為7.5 d，對照組住院時間為9.9 d(P<0.05)。

國外也有學者研究VC在肺炎治療中的作用。Won-Young等[11]評估VC、氫化可的松和硫胺素聯合治療對重癥肺炎的療效。研究者將2017年6月至2018年1月期間接受聯合療法(其中VC 6 g/d，每6小時給予1.5 g，共4 d)方案治療重癥肺炎的指標與之前未接受聯合療法的指標進行比較。結果顯示：接受治療的患者的住院死亡率為17%，顯著低于對照組的39%(P=0.04)。VC方案與傾向評分調整分析中的死亡率降低獨立相關(調整的優勢比=0.15，95%置信區間=0.04-0.56，P=0.005)。相對于對照組，治療組在第7天的放射學評分中位數改善顯著高于基線(4vs2，P=0.045)。Hemil?等[12]通過檢索文獻，確定了3項VC對社區獲得性肺炎的療效研究，病毒流行期間，對照組不給予藥物，治療組給予VC(1 g/d)。這3項試驗均證明VC組的肺炎發生率比對照組顯著降低80%或更高(P<0.01)。

大劑量VC治療肺炎(部分為病毒性肺炎)的療效確切，但多數研究是VC與其他治療藥物合用，推斷大劑量VC有可用于肺炎的輔助治療。

2.3 在其他病毒感染治療中作用

2.3.1 病毒性心肌炎 關于大劑量VC治療病毒性心肌炎的文獻報道較多，多數為聯合用藥，磷酸肌酸鈉、干擾素、左卡尼汀等常與VC聯合應用(VC 的劑量為1～3 g/d)，臨床證實對心肌炎的治療均取得較好效果[13-14]。

2.3.2 基孔肯雅熱(CHIKV)病毒 有研究者報道了1例54歲的西班牙裔CHIKV感染患者使用大劑量VC的治療情況。患者在2 d內接受了大劑量的靜脈注射VC(100 g/d)治療后，患者癥狀消失，沒有任何副作用。基于這種情況下的積極結果，研究者建議應進一步研究靜脈注射VC作為潛在的急性病毒感染治療方法[15]。

2.4 在由病毒感染引起急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)治療中的應用

大劑量VC除用于由病毒感染引起的輕癥或中癥患者的治療中，還可用于重癥患者的ARDS的治療中。

研究者報道了1例大劑量VC用于腸病毒/鼻病毒引起的ARDS的輔助治療。1名20歲健康的女性受到病毒感染，出現了呼吸困難和低氧血癥，并迅速發展為急性肺損傷，最終導致ARDS。患者開始體外膜氧合(ECMO)并使用大劑量靜脈注射VC(每24小時 200 mg/kg)。經過治療，患者肺部氣體交換顯著改善，12 d后該患者出院且患者無長期ARDS后遺癥[16]。Yuan等[17]總結了用于禽流感病毒(AIV)和ARDS的藥物。結果顯示：大多數患者被確定感染了AIV并患病幾天后，肺部癥狀開始發展，肺泡細胞可能已經受損，發生急性呼吸衰竭的風險很高。在醫院診斷之前及時進行VC預處理(50 mg/kg或大約5 g/d)對于患者避免致命的炎癥可能非常重要，VC可在一定程度上緩解ARDS引起ARDS的風險。

重癥或危重癥COVID-19患者有可能快速進展成ARDS，VC在 ARDS治療方面的效果值得考慮。

3 臨床已開展大劑量VC治療COVID-19的臨床研究

目前，國內外開展治療COVID-19相關藥物的臨床試驗共100余項。鑒于大劑量VC可提高抗病毒水平及在病毒性肺炎和ARDS治療中的功效，美國和中國分別有關于大劑量VC治療COVID-19的臨床試驗公示。

3.1 美國臨床試驗注冊中心公示項目[18]

通過查閱美國臨床試驗注冊中心(clinicaltrials.gov)，可知有1項關于VC治療COVID-19的臨床試驗公示(Vitamin C infusion for the treatment of severe 2019-nCoV infected pneumonia:a prospective randomized clinical trial；注冊項目號：NCT04264533)。研究采用隨機對照試驗，試驗組給予靜脈輸注大劑量VC(劑量：24 g/d，每次12 g，溶解于50 mL溶媒中，按照12 mL/h的速度輸注，持續7 d)；對照組給予50 mL空白溶媒。通過驗證受試者28 d后的存活率、ICU治療時間、入組10～28 d的呼吸指數和呼吸機參數等指標，判斷大劑量VC在COVID-19治療中的療效。

3.2 中國臨床試驗注冊中心公示項目[19]

“評價甘草酸二銨腸溶膠囊聯合維生素C片在臨床標準抗病毒治療基礎上治療普通型新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)的有效性和安全性的隨機、開放、平行對照臨床研究” (項目編號：ChiCTR 2000029768)在中國臨床試驗注冊中心(chictr.org.cn)網站公示。該研究共納入60名確診為普通型新型冠狀病毒感染的肺炎的住院受試者進行治療觀察，其中試驗組給予甘草酸二銨腸溶膠囊(口服，150 mg，3次/d)+維生素C片(口服，0.5 g，1次/d)+臨床標準抗病毒治療，對照組給予臨床標準抗病毒治療。通過臨床恢復時間、肺部炎癥吸收的改變、病毒感染癥狀的改變等指標，論證甘草酸二銨腸溶膠囊與維生素C合用對普通COVID-19的輔助治療作用。

4 大劑量維生素C不良反應[20-23]

4.1 停藥引起壞血病 當機體每日給予大劑量VC(1～2 g/d)，改變了體內VC的調節機制，加速了VC的分解和排泄。若忽然停藥，體內VC量較高劑量時期急劇下降，出現早期壞血病癥狀。

4.2 形成血栓 大劑量VC增強紅細胞對內皮細胞的黏附能力，增加紅細胞的凝血酶生成，從而促進紅細胞血栓前活化和黏附，從而增加血栓的形成。此外，大劑量VC可對抗肝素和雙香豆素的抗凝血作用，導致血栓形成。目前，有文獻報道了大劑量VC引起血栓的臨床案例。

4.3 造成腎臟損傷和形成泌尿系結石 大劑量的使用VC與泌尿系統結石有密切關系。已有試驗表明，每日攝取VC 4 g，可使其尿中排出量增加，增加腎臟負擔。同時，大劑量VC可使尿液由中性變為弱酸性，1周后，可發生尿路草酸鈣結石和腎結石，嚴重者并發尿頻、尿急并產生血尿。

4.4 其他不良反 大劑量VC可導致腸蠕動增加，引起腹部絞痛與腹瀉；提高血尿酸濃度，易誘發痛風；可降低婦女的生育力，且影響胚胎的發育；高濃度VC靜脈注射，可產生嚴重溶血反應等。

5 結論

大劑量VC在抗病毒方面的療效得到研究證實，這可能與VC提高白細胞對病毒的抵抗力、誘導體內產生干擾素和抗氧化等藥理作用相關。大劑量VC不僅可提高抗病毒水平，能夠預防和治療ARDS，可在一定程度上降低ARDS引起的死亡率。雖然國內外未有VC治療冠狀病毒(包括COVID-19)的研究，但考慮到VC抗病毒作用是通過提高免疫系統，并非針對病毒的相關靶點，且對重癥肺炎的治療有積極意義，可考慮將大劑量VC應用于COVID-19的輔助治療，提高其他治療藥物的療效。目前，已有臨床試驗試驗研究大劑量VC在COVID-19治療中的作用，以期通過臨床試驗，證明VC在COVID-19治療中有顯著療效，為相關疾病的治療提供新的治療藥物。但VC大劑量應用不良反應增多，臨床應用應引起重視。