新的心血管疾病預測因子
——鳶尾素*

毛佳泉，杜 杰 綜述，魯 彥，寇 煒▲ 審校

(1.西北民族大學醫學部，甘肅蘭州 730030;2.蘭州大學第一臨床醫學院普外科，甘肅蘭州 730000; 3.中國人民解放軍96604部隊醫院檢驗科，甘肅蘭州 730030)

鳶尾素是由BOSTR?M等[1]于2012年新發現的由運動誘導產生的具有促進能量消耗、改善胰島素抵抗、治療和預防急性腦損傷、參與骨代謝、改善睡眠質量等功能的一類新肌肉因子[2-5]。運動上調過氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子α(PGC1α)表達，激活PGC1α下游靶基因等Ⅲ型纖連蛋白組件包含基因轉錄，上調Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5(FNDC5)基因表達，編碼的跨膜蛋白胞外部分經蛋白酶水解剪切修飾后形成一種新的多肽序列，即鳶尾素。鳶尾素分泌入血，結合白色脂肪細胞相關受體，促進脂肪組織的解耦聯蛋白1(UCP1)信使RNA表達上調，使白色脂肪細胞發生褐色細胞樣改變，褐色脂肪通過UCP1發揮產熱功能，加快新陳代謝。目前有研究認為，鳶尾素是治療肥胖的關鍵靶點之一[6]。鳶尾素與心血管疾病的發生、發展及治療密切相關，未來可能成為心力衰竭、冠心病等心血管疾病病變嚴重程度、病死率的獨立預測因子。

1 鳶尾素的結構和分布

1.1鳶尾素的結構 鳶尾素的前體是跨膜FNDC5，由蛋白水解酶作用于FNDC5第30位和第140位氨基酸位點分泌至胞外。鳶尾素由111個氨基酸殘基構成，包含FNDC5的纖連蛋白Ⅲ結構域和短C端尾部，相對分子質量為22×103，是一類分泌型N-糖基化蛋白[7]。生化研究和X晶體衍射檢測提示，鳶尾素含有類似纖連蛋白Ⅲ結構域的折疊結構。鳶尾素結構序列具有高度保守的人類同源性，并在脊椎動物中完全保守。

1.2鳶尾素的分布 骨骼肌、心臟、腦等多個組織器官都能合成分泌鳶尾素。肌肉含量和發育程度直接影響血液中鳶尾素水平，提示血液中鳶尾素主要來源于骨骼肌。經PCR和基因芯片技術研究證實，FNDC5基因在心臟、骨骼肌、平滑肌、肝臟、腎臟、脾臟、胃、骨、白色脂肪組織和腦等人體40多種組織器官中均有表達[8]，其中FNDC5和鳶尾素在人體骨骼肌、心臟、平滑肌及脂肪組織中呈高表達，腦、腎臟、肝臟、肺中少量表達，在褐色脂肪組織中幾乎無表達。鳶尾素在胰腺、甲狀腺、睪丸、卵巢等腺體組織和腦脊液、唾液等體液中也可檢測到[9-10]。

2 鳶尾素的生物學功能

鳶尾素具有促進機體能量消耗、誘導白色脂肪組織轉變為褐色脂肪組織[11]、改善胰島素抵抗[4]、治療和預防急性腦損傷[2]、改善睡眠質量[5]、參與骨代謝[12-13]、促進成骨細胞向骨髓基質細胞進行轉化等生物學功能[14]。鳶尾素最主要的生物學功能是誘導白色脂肪組織轉變為褐色脂肪組織，促進新陳代謝，減輕體質量，但鳶尾素對成熟程度不同的白色脂肪細胞內UCP1表達的影響不同。鳶尾素能上調成熟白色脂肪細胞內UCP1的表達，使白色脂肪組織向褐色脂肪組織轉變。用鳶尾素處理白色脂肪組織中的前脂肪細胞發現，鳶尾素能下調UCP1的表達，表明鳶尾素褐變作用只針對成熟白色脂肪細胞而非前脂肪細胞[7]。鳶尾素通過抑制前脂肪細胞分化，從而抑制新脂肪細胞形成，一定程度上可解釋鳶尾素對人類脂肪組織作用相互矛盾的原因[15]。

3 鳶尾素與心血管疾病的相關性

3.1鳶尾素是非肥胖者高血壓的獨立預測因子 血清鳶尾素水平可能是非肥胖者高血壓的獨立預測因子，但鳶尾素在高血壓發生和發展過程中的作用機制需要進一步研究。CHEN等[16]對98例原發性高血壓患者和24例血壓正常者的研究表明，非肥胖高血壓患者循環中鳶尾素水平明顯高于非肥胖血壓正常者，Logistic分析顯示，循環鳶尾素水平與收縮壓呈正相關，且鳶尾素可能是非肥胖者高血壓的獨立預測因子。高血壓是一類與全身炎癥和氧化應激相關的疾病，而鳶尾素是一種內源性抗炎和抗氧化激素。非肥胖高血壓患者血清鳶尾素水平升高可能是機體對高血壓引起的炎癥和氧化應激反應做出的反饋調節[16]。ZHANG等[17]報道顯示，子癇前期患者循環鳶尾素水平與收縮壓和舒張壓均呈負相關。不同類型高血壓的發病機制不一樣，可能是導致高血壓患者血壓水平與外周循環中鳶尾素水平相關性不一致的原因。

3.2鳶尾素能延緩動脈粥樣硬化的發生和發展 鳶尾素能夠保護內皮細胞，減輕或延緩動脈粥樣硬化的發生和發展。鳶尾素的減輕體質量、降脂、抗炎和抗氧化等功能與抗動脈粥樣硬化密切相關[18]。鳶尾素通過內皮型一氧化氮合酶(eNOS)-一氧化氮(NO)-活性氧(ROS)信號通路改善內皮功能障礙并減少內皮細胞凋亡[19]。體內外試驗證實，高糖環境能夠降低eNOS的磷酸化，減少NO和ROS的產生，從而導致內皮損傷和動脈粥樣硬化惡化[19]。鳶尾素還可通過蛋白激酶-磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-內皮型一氧化氮合酶信號通路保護內皮細胞[19]。在2型糖尿病的血管并發癥中，鳶尾素不僅可以減輕血管內皮炎癥，還能夠減小動脈粥樣硬化斑塊[20]。進一步研究表明，鳶尾素可減輕載脂蛋白E基因敲除小鼠的體質量，調節血脂水平，縮小動脈粥樣硬化斑塊面積，減少動脈粥樣硬化斑塊內的炎癥浸潤，引起白細胞分化抗原(CD)38和CD90陽性區域下降，下調腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和巨噬細胞趨化蛋白-1 mRNA水平[19]，抑制血清核轉錄因子-κB p65、CD36和丙二醛的生成或表達，提高保護因子超氧化物歧化酶的活性表達，從而減輕或延緩動脈粥樣硬化的發生和發展。

3.3鳶尾素是心力衰竭嚴重程度的預測因子 心力衰竭會影響循環鳶尾素水平，血清鳶尾素水平是某些類型心力衰竭嚴重程度的獨立預測因子，但鳶尾素在心力衰竭中發揮的作用和具體機制還需進一步研究[21]。通過結扎左冠狀動脈前降支誘導的小鼠充血性心力衰竭(CHF)模型發現，小鼠骨骼肌內PGC1α、FNDC5和循環中鳶尾素表達水平明顯降低。CHF小鼠循環鳶尾素水平下降與能量分解代謝狀態加強有關[22]。鳶尾素能夠將白色脂肪組織轉化為褐色脂肪組織，加快新陳代謝，增加能量消耗，加重CHF小鼠的心臟損害[22]。提示機體為減少心臟損害啟動適應性保護機制，鳶尾素在CHF小鼠循環中表達水平減少，脂肪細胞褐變過程減緩，心臟能量穩態得以維持，心肌能量損失減少，減輕了CHF小鼠心臟損害[22]。此外，CHF小鼠循環鳶尾素表達水平減少可能與心力衰竭所致運動耐量下降，導致骨骼肌合成分泌鳶尾素減少有關；CHF小鼠循環中炎性細胞因子和/或血管緊張素Ⅱ表達水平增加，提示二者可能參與介導PGC1α表達下調[22]，可能是CHF小鼠循環鳶尾素水平下降的原因。對24例心力衰竭患者進行能夠耐受的有氧運動研究顯示，受試患者股外側肌的PGC1α和FNDC5基因表達上調，提示低FNDC5表達水平可能與心力衰竭患者運動能力有關[23]，與MATSUO等[22]動物試驗研究結果一致。此外，射血分數保留的心力衰竭患者循環鳶尾素水平升高可能是鳶尾素抵抗的結果[24]。對132例慢性心力衰竭患者和30例健康者的研究發現，慢性心力衰竭組血清鳶尾素水平明顯低于健康組，且慢性心力衰竭程度分級越高鳶尾素水平越低[21]。慢性心力衰竭患者血清鳶尾素水平降低可能是由于運動量減少，運動誘導PGC1α表達降低，介導鳶尾素表達水平降低；此外，慢性心力衰竭患者運動量減少，肌肉萎縮、肌細胞降解、自噬、凋亡加速，導致骨骼肌體積和質量減少，鳶尾素主要分泌的器官為骨骼肌，最終導致血清鳶尾素水平下降[21]。SHEN等[25]對161例急性心力衰竭(AHF)患者進行血清鳶尾素水平檢測，在1年隨訪中發現死亡患者血清中鳶尾素水平明顯升高，多因素Logistic回歸分析顯示，血清鳶尾素為AHF患者全因病死率相關變量之一，通過此研究表明，血清鳶尾素可作為AHF患者1年全因病死率的預測因子，但還需要大量的多中心研究加以證實。以上研究提示，鳶尾素與心力衰竭嚴重程度呈正相關，可作為判斷心力衰竭嚴重程度新的血清學標志。此外，血清鳶尾素水平可作為預測AHF患者1年病死率的新預測因子。

3.4鳶尾素與冠心病 血清鳶尾素水平與冠心病患病率和冠狀動脈病變程度密切相關，血清鳶尾素水平對冠心病患病風險和冠狀動脈病變程度評估有指導意義。單次皮下注射異丙腎上腺素建立大鼠心肌梗死模型研究表明，在心肌梗死后1 h內大鼠血清鳶尾素水平逐漸下降，在梗死后2 h內下降到最低水平，4～6 h后開始上升，24 h后達到正常水平，推測鳶尾素可能是診斷心肌梗死的新生物學指標[26]。對急性心肌梗死(AMI)患者的研究表明，AMI患者血清鳶尾素水平明顯低于健康人[27-28]，且AMI患者血清鳶尾素水平與AMI相關診斷指標(肌鈣蛋白Ⅰ、肌酸激酶同工酶)呈負相關[28]。對40～79歲無冠心病男性進行前瞻性研究顯示，血清鳶尾素水平與冠心病患病率呈負相關[29]。對行冠狀動脈造影檢查的冠心病患者檢測冠狀動脈病變程度和血清鳶尾素水平，病變血管支數和Gensini評分(冠狀動脈病變程度越嚴重，評分越高)是影響血清鳶尾素水平的獨立因素，冠心病患者組血清鳶尾素水平低于健康組，且冠狀動脈病變程度越嚴重(Gensini評分越高)，血清鳶尾素水平越低，提示血清鳶尾素水平與冠狀動脈病變程度呈負相關[30-31]。血清鳶尾素可作為冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度的獨立預測因子。

4 結 語

鳶尾素是一種新發現的運動誘導型肌肉因子，能夠促進白色脂肪組織轉變為褐色脂肪組織，在促進機體產熱、脂代謝等方面發揮重要作用。鳶尾素不但能降低心血管疾病危險因素引起的患病風險，而且其在高血壓、心力衰竭、冠心病等心血管系統疾病中循環水平發生變化，對心血管系統起保護作用。鳶尾素未來有望成為高血壓、心力衰竭等心血管疾病的重要預測因子。目前對于鳶尾素在心血管系統中的作用認識較局限，未來的研究需多方面闡明鳶尾素的作用和機制，進一步探討鳶尾素在心血管系統中的保護作用機制，從而為鳶尾素在臨床預防和治療心血管疾病中尋找潛在的治療靶點。