肝腎綜合征診斷及治療研究進展

張軍昌 牟勁松 林芳 陳素紅

肝腎綜合征(Hepatorenal syndrome，HRS)是發(fā)生在重癥肝病如肝硬化合并腹水、急性肝衰竭和酒精性肝炎患者中以腎功能損傷為主要表現(xiàn)的一種嚴重并發(fā)癥[1]。目前治療HRS的主要藥物是血管收縮劑如特利加壓素和人血白蛋白，其治療有效率僅為40%～50%，而且治療有效的患者中有50%可能會復(fù)發(fā)。所有HRS患者在沒有禁忌證時都應(yīng)考慮首選行肝移植手術(shù)[2]。HRS是臨床診斷，其定義根據(jù)最近急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)標準進行了更新并且使用生物標志物來幫助鑒別診斷。關(guān)于對HRS的研究旨在進一步提高HRS診斷的準確性及探求新的治療方法。本文對肝腎綜合征的診斷及治療研究進展予以綜述。

一、HRS流行病學

Fede等學者研究報道，大約有20%肝硬化合并腹水而且對利尿劑抵抗的患者有可能發(fā)展為HRS[3]。Ginès等學者研究，229例肝硬化患者中，在一年內(nèi)有18%患者發(fā)展為HRS，在確診后的5年內(nèi)上升到39%[4]。Wong等學者研究報道，HRS發(fā)病率隨著肝臟疾病進展而增加，在等待肝移植的患者中其發(fā)病率為48%[5]。盡管文獻數(shù)據(jù)存在差異，但近年來肝腎綜合征的發(fā)病率有所下降，這可能是由于對其病理生理學和臨床治療辦法的更好理解[6]。

二、HRS診斷

目前最新的診斷標準是國際腹水俱樂部(the International Club of Ascites，ICA)制定的，肝硬化HRS-AKI診斷標準具體如下[7]：①肝硬化和腹水診斷明確；②符合ICA-AKI診斷標準；③停用利尿劑并輸注白蛋白(1 g/kg)兩天無效；④無休克；⑤目前或近期未使用腎毒性藥物；⑥無蛋白尿(尿蛋白≤ 500 mg/d)、無微量血尿(≤ 50紅細胞/高倍視野)，腎臟超聲檢查正常。對于采用HRS-AKI診斷標準，主要是可以盡早給予治療，并可能取得更好療效。然而，這些臨床診斷標準還是不能很好地區(qū)分肝腎綜合征和腎臟實質(zhì)性疾病。更明確地診斷腎臟實質(zhì)性疾病是非常重要的，因為應(yīng)用血管收縮劑對它是無效的，甚至可能使腎功能惡化[2]。因此，為了更明確鑒別診斷肝腎綜合征，Belcher等學者研究尿中生物標志物的作用，如中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、白細胞介素-18(interleukin-18)、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)、腎損傷因子-1(kidney injury molecule-1)、toll樣受體-4(toll-like receptor 4)、π-谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶(π-glutathione S-transferase)、α-谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶(α-glutathione S-transferase)[8]。目前研究結(jié)果顯示，在這些標志物中 NGAL是最有診斷價值的標志物。隨著對這些標志物不斷的深入研究并將其應(yīng)用于臨床中可能更利于排除腎臟實質(zhì)性疾病，及早停止使用對血管收縮劑治療免得產(chǎn)生更多的副作用[9]。

三、HRS治療

(一)一般治療 一旦明確診斷為HRS患者，應(yīng)盡早停用腎臟毒性藥物及利尿劑，在無液體容量過負荷的情況下使用適量白蛋白液體及早期抗感染治療等措施[7]。對于出現(xiàn)代謝性酸中毒及高鉀血癥的患者，建議入住重癥監(jiān)護病房治療，同時需肝病科、腎病科、移植外科專家共同對患者會診。

(二)肝臟移植(liver transplant，LT) 沒有LT禁忌證的肝腎綜合征患者應(yīng)始終被列入肝臟移植等候名單中，因為LT是HRS治療唯一的明確方法。肝臟移植可以逆轉(zhuǎn)肝功能障礙和門靜脈高壓。無論終末期肝病模型(model for end-stage liver disease MELD)評分數(shù)值的高低，肝腎綜合征患者的生存預(yù)期要均低于其他肝硬化患者，這表明肝腎綜合征的不良預(yù)后因素與MELD評分無關(guān)[10-11]。

(三)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS) 行TIPS治療難治性腹水能改善肝硬化患者的腎臟功能，因為它可以增加血液回流到右心室，從而提高有效血容量并降低肝靜脈壓力。盡管在肝腎綜合癥患者中行TIPS的研究報道很少，Brensing等學者研究報道行TIPS的患者在2周后觀察到肌酐清除率從9 mL/min升至27 mL/min[12]。雖然TIPS治療后患者出現(xiàn)肝性腦病的頻率明顯增多，但在短期內(nèi)為等待肝移植的患者帶來益處[13]。

(四)腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT) 肝腎綜合征患者RRT的適應(yīng)證與無肝硬化患者AKI相同，特別是對于Ⅰ型肝腎綜合征患者可能更需要透析治療，主要是容易出現(xiàn)代謝性酸中毒、水鈉潴留、高鉀血癥等尿毒癥表現(xiàn)。RRT也被視為患者在等待肝移植過程中的橋接治療(bridging therapies)，但也沒有證據(jù)表明RRT能改善這些患者長期的生存率[14]。

(五)人工肝支持治療 人工肝支持治療是需要更復(fù)雜的治療方法來代替肝臟的解毒系統(tǒng)。RRT消除了水溶性的毒素，而在肝衰竭過程中積累的大多數(shù)分子與白蛋白有關(guān)，因此不會被傳統(tǒng)的血液透析去除。肝支持系統(tǒng)的設(shè)計目的是增強和優(yōu)化這些結(jié)果，增加水溶性毒素和與白蛋白有關(guān)的毒素。迄今為止，這些治療已經(jīng)成為等待肝移植患者的橋接治療[15]。

(六)白蛋白透析系統(tǒng) 白蛋白透析系統(tǒng)如分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(Molecular adsorbent recirculating system，MARS)和普米洛休斯系統(tǒng)(Prometheus system)能同時去除白蛋白結(jié)合的毒素(膽汁酸和一氧化氮)和水溶細胞因子(白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α)，以穩(wěn)定肝臟功能和改善器官損傷[2、16]。一些研究報告認為與CRRT相比，在MARS治療的患者中存活率更高，但總體存活率仍然很低(7 d為37%，30 d為25%)，影響生存率的主要因素是患者在治療前的生理狀態(tài)[17]。

(七)藥物治療

1.特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白：若肝硬化合并急性腎損傷的患者給予白蛋白擴容治療48 h后無效，并且已經(jīng)達到肝腎綜合征的診斷標準，那么就推薦給予特利加壓素的治療。特利加壓素應(yīng)逐漸增加劑量至12 mg/d，如果治療14 d沒有反應(yīng)就應(yīng)停止治療。治療有反應(yīng)的表現(xiàn)為治療前的肌酐水平在原來基線上至少降至25%[7]。Sanyal等[18]學者研究認為，與人血白蛋白治療的患者相比，與特利加壓素聯(lián)合治療的患者更容易逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征(33.9% vs 12.5%,P=0.008)。目前通過大樣本驗證，特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白已成為治療肝腎綜合征的一線方案。

2.去甲腎上腺素：最近一項比較去甲腎上腺素和特利加壓素的隨機研究顯示，去甲腎上腺素治療患者好轉(zhuǎn)率43.4%、15 d內(nèi)存活率39.1%，與后者好轉(zhuǎn)率39.1%、15 d內(nèi)存活率為47.8%相似[19]。一項1 011例患者的meta分析研究認為在治療肝腎綜合征時，特利加壓素的治療作用并不優(yōu)于去甲腎上腺素，但也特別注意的是去甲腎上腺素需在重癥監(jiān)護病房中應(yīng)用[20]。

3.多巴胺：小劑量多巴胺能增加腎臟血流但對腎小球濾過率或肝腎綜合征的預(yù)后無影響，最近的一項研究認為，在應(yīng)用多巴胺治療5 d后患者肌酐水平并沒有下降，因此，它不是治療肝腎綜合征的一種合適方法[21]。

4.米多君和奧曲肽：最近一組隨機實驗研究顯示，通過與特利加壓素藥物治療的患者相比，米多君/奧曲肽藥物治療肝腎綜合征患者的有效率明顯偏低(4.8% vs 55.6%，P<0.01)。除了接受搶救治療的患者，在米多君/奧曲肽藥物治療中3月患者的生存率也明顯偏低(29% vs 56%，P=0.06)，這些數(shù)據(jù)顯示米多君/奧曲肽藥物治療肝腎綜合征是無效的[22]。

5.Serelaxin：Serelaxin 是人類肽激素松弛素-2的重組體，在健康志愿者研究顯示它有助于增加腎臟血流量，它的性能在肝硬化代償期患者中正處于初步研究階段，Lachlan等學者研究顯示腎臟血流從基線增加65.4%，對全身血壓并無影響[23]。在肝硬化患者中的初步研究結(jié)果認為用Serelaxin選擇性舒張腎臟血管改善肝硬化合并腎功能障礙，有可能會成為新的治療方法[24]。

綜上所述，肝腎綜合征是肝硬化患者中嚴重的并發(fā)癥和引發(fā)的一系列復(fù)雜的血流動力學和神經(jīng)激素的變化，這種疾病的預(yù)后很差，發(fā)病率和死亡率很高。目前肝腎綜合征的定義以臨床為基礎(chǔ)并采用AKI定義進行修改。近期研究認為尿中NGAL可鑒別急性腎小管壞死，也應(yīng)列入肝腎綜合征的診斷中。特利加壓素和去甲腎上腺素都是目前有效的藥物治療，但二者的治療效果僅40%～50%。在預(yù)測治療反應(yīng)的研究數(shù)據(jù)認為肝腎綜合征的治療越早越好。肝腎綜合征新的定義還需考慮到早期診斷。一些新的治療方法還需進一步臨床實驗研究。最后，肝移植仍是唯一有效的治療方法而且應(yīng)優(yōu)先考慮。