對《對<中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)>的商榷》一文的回復

劉錦鋒 陳天艷 陳耀龍 趙英仁

2011 年，美國醫學科學院(Institute of Medicine，IOM)對已使用20 年的臨床實踐指南的定義進行了修改，強調指南應基于系統評價證據，平衡不同干預措施利弊，在此基礎上形成能夠為患者提供最佳保健服務的推薦意見[1]?！吨袊倚透窝撞《灸笅雮鞑シ乐沃改?2019 年版)》(以下簡稱《指南》)[2]由中華醫學會感染病學分會發起，聯合感染、肝病、婦產生殖及循證醫學等多學科專家，嚴格遵守IOM對指南的最新定義和《世界衛生組織指南制訂手冊》的規范和流程[3]，運用證據推薦分級的評估、制訂與評價方法(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE)[4]，歷時近2 年完成。《指南》發表后，在巡講和宣貫過程中，受到相關領域專家及臨床醫師的積極評價，并逐步應用于臨床實踐。近期我們也注意到部分專家對指南的某些內容提出商榷和爭鳴，我們高度重視并認真聽取。本文就周乙華教授等《對<中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)>的商榷》(以下簡稱《商榷》)一文中提出的問題，遵循學術爭鳴原則，逐一予以回復和說明，以示對原作者的尊重，也是對《指南》廣大讀者和使用者負責。

一、對“《指南》總體內容評價”的回復

作者認為《指南》存在兩個主要問題：第一，對預防乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播部分關鍵策略缺乏推薦意見；第二，對已經給出推薦意見的部分，存在傾向性引用會議摘要，或引用證據不充分和不恰當。

第一個問題，可歸結為“一部指南應該涵蓋哪些內容，形成多少推薦意見才恰當？”傳統指南的制訂，由指南制訂專家組，根據有限的文獻和經驗，按照教科書格式，分流行病學、病因、病理機制、診斷、鑒別診斷、治療和預后等模塊，對內容進行共識完成?？雌饋硐到y全面，但可能忽略了指南最重要的功能之一，即針對性地答疑解惑，針對一線臨床醫師最關注的問題，基于當前可得的最佳證據，提供有價值的答案(推薦意見)。任何一部指南都不可能回答所有的臨床問題，只能優選當前最重要、緊迫和需要的。本《指南》的特點之一，就是以臨床問題為出發點和導向，通過兩輪系統調研及專家討論，最終遴選出臨床實踐中最為關注的16個問題，作為形成推薦意見的基礎。其中包括孕期抗病毒閾值、治療和停藥時機等。新生兒接受乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白是預防HBV 母嬰傳播的關鍵策略，這一點已毋庸置疑，并成為國家免疫策略的重要組成部分，故僅在《指南》背景部分做了相關闡述。對未納入、反饋較多的問題，《指南》將在未來更新中予以重點關注。

第二個問題，可歸結為“納入指南的臨床問題，應該基于什么樣的研究證據來回答”。傳統指南的制訂缺乏循證醫學專家的支持，引用文獻可能存在不完整、不系統和不全面的情況。美國醫學科學院為避免文獻引用不當導致的推薦意見偏頗，特別強調，任何一部指南，都應該盡可能基于系統評價的證據，甚至將這一要求直接寫進指南的定義[1]。本《指南》另一個重要特點，就是盡可能使用系統評價證據支撐推薦意見。針對具體臨床問題全面檢索、篩選國外數據庫，檢索到112 篇相關系統評價和meta 分析，經評價后發現僅1篇為最新、高質量系統評價。據此在GRADE 中國中心支持下，《指南》工作組新制作了11 篇系統評價。在國際上，發表指南的期刊同期也會發表所有支撐該指南的系統評價[5-8]，但由于我國期刊版面和篇幅所限，無法在同一期將所有系統評價發表，我們將其提前作為會議摘要發表(5 篇被歐洲肝病年會收錄并作口頭發言；4 篇被美國肝病年會收錄)以便引用。目前我們正將系統評價全文逐步在國內外學術期刊發表。此外，文獻中引用會議論文摘要符合當前國際醫學期刊的規范和要求，國際上其他組織機構發表的指南也會引用會議論文摘要作為證據[9-12]。

二、對“《指南》推薦意見 2 商榷”的回復

本條意見“HBV DNA > 2×105IU/mL的孕婦，推薦口服抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播(1B)；1×104IU/mL≤ HBV DNA ≤ 2×105IU/mL時，可與患者充分溝通后決定是否干預(2C)”，推薦依據是基于指南證據組系統評價(18 篇，n= 6 027)結果：慢性HBV 感染孕婦分娩前HBV DNA <104、104～ 105、105～ 106、106～ 107、107～ 108、≥ 108IU/mL時，母嬰傳播率分別為0、0.88%、1.15%、4.81%、10.04% 和18.8%。分娩前HBV DNA ≥ 106IU/mL時，母嬰傳播風險顯著高于HBV DNA< 1×106IU/mL的孕婦，循證醫學證據表明，HBV DNA ≥ 1×106IU/mL為最佳的干預閾值。目前我國HBV 感染人數仍為全球首位，莊輝院士曾提出每年仍有15 萬新生兒感染HBV。為最大限度阻斷母嬰傳播，參考《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》草案，并與《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》專家組就該問題進行商討，最終確定干預閾值為“> 2×105IU/mL”。

HBV DNA 為104～ 105IU/mL的孕婦母嬰傳播率仍有0.88%。對有家族史、首胎感染史者，結合世界衛生組織(WHO)2030 年消除HBV 感染威脅的目標，基于臨床的個體化原則，本指南給出了弱推薦。

三、對“《指南》推薦意見 10 商榷”的回復

《指南》推薦依據中已明確說明：“在妊娠期密切監測和有效抗病毒干預后，分娩方式不影響HBV 母嬰傳播”，不推薦“以阻斷母嬰傳播為目的選擇剖宮產”。但極小部分孕婦產前才發現是高病毒載量狀態，系統評價顯示，剖宮產可降低這部分特殊高危人群母嬰傳播的風險(RR=0.41, 95%CI：0.25 ～ 0.67，P<0.01)。為防止過度剖宮產，綜合指南專家組婦產科專家建議，在推薦意見中加入了“胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等”限定。

四、對“乙型肝炎病毒母嬰傳播防治流程圖的商榷”的回復

1.對“‘ 加用TDF 或LdT’，欠妥當，應建議首選TDF”的回復：在指南制訂中，藥物選擇需同時考慮其安全性、有效性、經濟學以及具體臨床使用現狀。替比夫定(LdT)雖因耐藥等問題已不是一線推薦抗病毒藥物，卻是美國食品藥品管理局(FDA)最早批準的妊娠B 級抗病毒藥物，尤其在中國批準上市時間較富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)早7 年。LdT 為目前孕期研究文獻最多、短期安全性評估最充分、唯一有產后5 年安全性評估結果的藥物，本指南仍給予了推薦。

2.對“未達到慢性乙型肝炎治療指征的‘HBV DNA> 2×105IU/mL且妊娠≥ 24 周’”的孕婦，不應該用左側慢性乙型肝炎的路徑管理”的回復：“符合慢性乙型肝炎治療指征”和“HBV DNA > 2×105IU/mL且妊娠≥ 24 周”雖為2 部分人群，指南專家組共識會上建議參照“慢性乙型肝炎”隨訪，流程圖中為簡明表示進行了合并。將來在指南更新時也會根據使用反饋，討論何種流程更符合臨床實踐。

3.對“未說明在監測中如發現不符合乙型肝炎治療指征的孕婦管理建議”的回復：對“不符合慢性乙型肝炎治療的孕婦”在流程圖右側，根據病毒、孕周已給出了干預、監測的流程。

4.對“分娩時評估下分列‘母親’與‘嬰兒’，容易誤解‘嬰兒’也需要做這些檢查”的回復：出生后“嬰兒”與妊娠期“胎兒”不存在混淆問題，同樣基于流程圖簡明性的特點，定稿會時專家組建議去掉冗繁的“時間節點分割符”。

5.對“分娩時即使肝功能異常，難以排除由妊娠或分娩誘發，因此不能按‘符合慢性乙型肝炎治療標準’立即開始抗病毒治療”的回復：流程圖中明確顯示分娩時評估包括“肝生物化學、病毒學及影像學”等指標，并非只根據肝功能生物化學指標確定是否抗病毒治療。在《指南》推薦依據中對“肝炎活動”也進行了闡述。

6.對“嬰兒‘免疫方案’一欄中，應增加接種最后1針乙型肝炎疫苗后1 ～ 5 個月檢測HBsAg 和抗-HBs”的回復：該問題中“1 ～ 5 個月”有誤，應為“1 ～ 6 個月”?？?HBs檢測可以確定疫苗應答已成為共識，本指南推薦最后1 針疫苗后1 ～ 6 個月檢測HBsAg 和/ 或HBV DNA 明確是否發生母嬰傳播，兼顧了2 個問題。

五、對“《指南》其他內容的意見”的回復

(一)對指南冠名“中國”的回復

名稱中冠以“中國”二字的指南及共識超過500 部，這在中華醫學會牽頭制訂和發表的指南中并非少數，如《中國成人乙型肝炎免疫預防技術指南》[13]、《絕經管理與絕經激素治療中國指南(2018)》[14]。冠以“中國”并非代表國家或政府，而是強調指南或共識是針對中國人群。本《指南》由中華醫學會感染病學分會發布，指南專家組成員由感染、肝病、婦產、生殖及循證醫學專家構成，符合指南要求的權威性和代表性。

(二)對“該《指南》參考文獻引用存在一些問題”的回復

1.對“推薦意見6 建議‘如果出現 ALT 持續升高，或≥ 5×ULN 時……建議符合CHB 抗病毒治療指征者采用TDF 治療，按照CHB 防治指南隨訪、監測’，引用了參考文獻11 和41，但該2 篇文獻并未提供支持這一建議的證據?！钡幕貜停篐BV 感染者孕期肝功能異常在臨床上因不同孕期、肝功能異常程度、肝功能基礎狀況等非常復雜。因倫理原因無隨機對照臨床試驗提供依據，系統檢索后無足夠研究制作系統評價，所以這一條推薦意見由《指南》專家組以共識呈現：參考慢性乙型肝炎防治指南，按照慢性乙型肝炎患者進行隨訪。此處參考文獻為2017 年歐洲肝病學會(EASL)“乙型肝炎病毒感染臨床實踐指南”和中國《慢性乙型肝炎防治指南(2015 更新版)》。

2.對“推薦意見5 中‘系統評價……嬰兒出生缺陷率為0.66%，低于我國(5.6%)和美國亞特蘭大市先天性缺陷計劃(2.8%)的出生缺陷率’。事實上，我國人群數據的出生缺陷率包含了所有各種輕重不一的異常情況，與報道的抗病毒治療后嚴重嬰兒出生缺陷率無可比性”的回復：評估抗病毒藥物安全性的臨床研究并非只報告所生嬰兒的嚴重缺陷，而是包含了不同級別不良事件及實驗室檢測異常[15-16]，并且在心理層面，抗病毒干預(暴露)的孕產婦，報告出生缺陷的傾向性顯然高于未服藥的孕產婦。臨床研究的樣本量一則遠小于大數據監測，二則研究對象有嚴格的入組標準，這可能是造成系統評價率與大數據監測結果存在差異的原因。此外臨床研究中出生缺陷的監測時程與大數據監測的差異也可能引起不同。但我國基于醫院的出生缺陷監測和美國亞特蘭大市先天性缺陷計劃是國內外臨床研究、藥物安全性評估認可的重要參照。

感謝讀者對于《指南》的關注。在出刊之日已發現流程圖最右側“HBV DNA ≥ 2×105IU/mL或(和)妊娠< 24周”應為“HBV DNA ≤ 2×105IU/mL或(和)妊娠< 24周”、參考文獻41 不符的問題，已及時聯系期刊編輯部，進行勘誤，再次感謝《商榷》作者的糾正。

在中國，要制訂一部高質量的循證指南絕非易事。一方面，專家要克服保守態度，轉變傳統觀念，深入學習、理解和掌握指南制訂方法學；另一方面，要嚴把質量關，避免引用證據可能帶來的偏倚，防范參與人員潛在的利益沖突。現階段，我國主要的醫療藥物和醫療器械多依賴進口，大部分臨床診斷和治療標準也多源于國外[17]，嚴格按照國際循證指南的要求和流程，基于我國臨床一線醫師的問題，全面評價當前可得的證據，形成符合我國臨床實踐的本土指南，既是每一位中國指南制訂者的責任，也是未來中國指南發展的方向[18]。《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)》，經過來自全國26 個省市近300 名臨床醫師的參與，歷時21個月，嚴格篩選4 萬余篇文獻制作11 篇系統評價，最終整合形成了13 條適合我國HBV 母嬰傳播的循證防控建議，這些努力和付出，讓該《指南》在探索中國本土高質量臨床診療規范的道路上，向前邁出了堅實的一步。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明劉錦鋒、陳天艷：起草文章；陳耀龍、趙英仁：起草文章；對文章的知識性內容作批評性審閱