剖宮產不能預防乙型肝炎病毒母嬰傳播

崔愛民 秦剛 陳宏林

日前中華醫學會感染病學分會發表了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》(簡稱《指南》)[1]，并引發相關學術討論[2-3]。《指南》推薦意見10認為“對妊娠期未進行抗病毒阻斷、分娩時HBV DNA ≥2×105IU/mL且存在胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等情況時，孕婦有可能從剖宮產中獲益(2C)”。我們認為“孕婦有可能從剖宮產中獲益”這一描述本身存在問題，難以理解孕婦能從剖宮產中獲得何種益處，剖宮產主要給新生兒帶來益處。

該《指南》推薦意見10認為“對于妊娠期未監測及抗病毒阻斷、分娩時HBV DNA ≥2×105IU/mL 的孕婦，系統評價顯示，剖宮產可降低母嬰傳播的風險(RR=0.41，95%CI0.25～0.67，P<0.01)”，引用一篇meta分析的摘要(《指南》參考文獻50)作為證據。該文獻為一篇會議摘要，雖然納入了23篇研究，但沒有說明母嬰傳播的診斷標準；該文獻中的總體HBV母嬰傳播率高達5.09%(394/7 735)，明顯高于乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)陽性孕婦的新生兒經正規免疫預防后1%～<3%的母嬰傳播率[4-5]，提示該meta分析引用的某些原著論文的診斷標準存在疑問，也存在新生兒是否接受正規免疫預防的疑問。該meta分析提到母親乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)陽性時，剖宮產子女的感染率低于自然分娩的子女，但既無孕婦HBeAg陽性率的構成比，又缺乏具體的感染率，只有一個相對風險比值，這缺乏說服力。因此，在母嬰傳播的診斷標準不明確、原著論文結果可靠性有待核實的情況下進行meta分析，其結論是否可靠存在疑問。因此，我們認為《指南》參考文獻50不適合作為建議剖宮產的證據。

早在2008年Yang等引用4篇論文(3篇中文和1篇英文)進行meta分析，結果顯示剖宮產分娩的新生兒HBV感染率10.5%，陰道分娩感染率高達28.0%(RR 0.41, 95%CI0.28～0.60,P<0.001)[6]。2014年Chang等[7]納入10項研究進行meta分析，剖宮產的新生兒感染率為5%，陰道分娩新生兒感染率10%(OR 0.62, 95%CI0.40～0.98,P=0.04)。2017年Yang 等[8]納入28項研究的meta分析，母嬰傳播率剖宮產為4.37%，陰道分娩9.31%(RR 0.51，95%CI0.44～0.60，P<0.001)。從這些數據表面看，剖宮產似乎能減少母嬰傳播。但仔細閱讀這些meta分析引用的原創論文，將臍帶血或新生兒外周血HBsAg陽性診斷為母嬰傳播，導致母嬰傳播率高達28.0%[6]。這顯然是錯誤的，因為臍血或新生兒外周血HBsAg陽性并不說明感染，而是暴露于母體病毒[9-10]。而且，這些meta分析引用的原創論文中，新生兒乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)使用情況存在很大差異。因此，2014年Chang等[7]的meta分析雖然顯示陰道分娩的新生兒感染率高于剖宮產兒童，但認為剖宮產減少母嬰傳播的證據不能令人信服，反而強調了使用乙型肝炎疫苗和HBIG的重要性。

對此，我們使用≥6月齡嬰兒HBsAg陽性作為診斷母嬰傳播診斷標準，納入18項研究中11 446例HBsAg陽性母親及其子女進行meta分析，發現母親剖宮產的子女感染率3.3%，陰道分娩子女感染率4.1%(OR0.790，95%CI0.614～1.016)，兩組感染率差異無統計學意義，說明剖宮產不能減少HBV母嬰傳播[11]。與陰道自然分娩相比，剖宮產對母體和嬰兒都存在一定的不良影響，也增加醫療成本。因此，我們認為不能為了減少HBV母嬰傳播而選擇剖宮產。對《指南》中提到的胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等情況[1]，這些本身就是剖宮產的指征，可以選擇剖宮產，但這與HBV母嬰傳播的主題無關。將剖宮產的適應證與預防HBV母嬰傳播混雜在一起，容易引起過度解讀，造成不必要的剖宮產。我國某醫院HBsAg陽性孕婦剖宮產率曾經高達82.3%，但其子女的慢性感染率仍達4.0%，并沒有降低母嬰傳播[12]。

《指南》作者認為“強調指南應基于系統評價證據”[3]，我們不否認這一觀點。但我們認為更重要的是，系統評價證據應該建立在原創研究設計合理、方法可靠、結論可信的基礎上。如果沒有高質量的原創研究，meta分析不可能獲得可靠的結論，因此不能過分強調meta分析的作用。在剖宮產能否減少母嬰傳播的meta分析中，所引用的原創論文必須滿足2個基本條件，一是必須使用正確的HBV母嬰傳播診斷標準(≥6月齡嬰兒HBsAg陽性，而不是臍血或新生兒HBsAg陽性)，二是新生兒必須接受正規聯合免疫預防。只有這樣，才能獲得可靠結論。

此外，我們注意到在《指南》制訂說明中，作者注明“通過檢索近10萬篇相關文獻，新制作了11篇系統評價”[1]，而在另一

篇學術爭鳴文章中，作者注明“嚴格篩選4萬余篇文獻制作11篇系統評價”[3]。據我們在PubMed、中國知網和萬方數據庫的檢索，相關母嬰傳播的中英文論文不超過1萬篇。