對《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》的若干探討意見

徐陳瑜 陳廷美

近期，中華醫學會感染病學分會發表了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》(簡稱《指南》)[1]，并引發了學術討論[2-3]。針對《指南》某些推薦意見，結合自身從事預防乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性母親的乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播的經驗和查閱的資料，將若干認識整理如下，與作者作一探討。

一、《指南》推薦意見 1：嬰兒在7～12月齡檢測項目問題

《指南》推薦意見 1建議“嬰兒7～12月齡靜脈血檢測HBsAg和(或)HBV DNA”，而沒有建議檢測乙型肝炎表面抗體(抗-HBs)[1]，而在回復中解釋“任何一部指南都不可能回答所有的臨床問題，只能優選當前最重要、緊迫和需要的”[3]，我們認為這不是遺漏抗-HBs檢測的理由。指南確實不可能包羅萬象，但也不能缺少重要內容。HBsAg陽性母親的嬰兒在7～12月齡檢測抗-HBs，是預防母嬰傳播的重要環節，其中1%～3%嬰兒對乙型肝炎疫苗無應答(接種第3針疫苗后1～5個月抗-HBs<10 mIU/mL)，他們是感染高危人群，需要及時再次接種3針疫苗，這是重要內容。因此，7～12月齡除了檢測HBsAg外，還需要檢測抗-HBs。

《指南》建議嬰兒在7～12月齡檢測“HBsAg和(或)HBV DNA”，其中HBV DNA檢測缺乏根據。HBsAg陽性母親的嬰兒，經正規聯合免疫預防后，總體感染率僅1%～3%。檢測HBsAg和抗-HBs，足以明確有無感染和免疫力，無需通過檢測HBV DNA診斷或排除感染。試圖通過檢測HBV DNA而確定嬰兒隱匿性HBV感染，缺乏循證醫學證據[4]。報道的嬰兒隱匿性HBV感染，幾乎為檢測過程污染所致[5]。即使是HBsAg陽性嬰兒，定量檢測HBV DNA也并非必須。

而且，以筆者所在婦幼保健院系統，我國大部分婦幼保健院和基層醫院不開展 HBV DNA檢測。如果讓這些嬰兒再到綜合醫院或傳染病院進行不必要的HBV DNA檢測，是浪費資源，給家長帶來不必要的麻煩，增加嬰兒院內其他感染風險。因此，嬰兒隨訪時，不應該提出檢測HBV DNA這一建議，既無必要，也不符合國情。中華醫學會婦產科學分會產科學組制訂的指南和歐美國家的指南，均沒有建議嬰兒在7～12月齡檢測HBV DNA[6-8]。

二、《指南》推薦意見 1：臍血檢測問題

《指南》引用會議摘要(《指南》參考文獻6)描述“嬰兒出生24 h內靜脈血或臍帶血HBsAg和(或)HBV DNA陽性率顯著高于6月齡、7月齡或12月齡靜脈血檢測結果”，這讓讀者無法理解是否需要檢測臍血。我國許多醫院(包括我院)曾一度廣泛開展臍血或出生后24 h內檢測HBV標志物，錯誤地將陽性結果誤認為宮內感染，浪費醫療資源，導致恐慌，而沒有任何臨床價值。我國產科學組制訂的指南明確指出“不建議在6月齡前檢測HBV血清標志物”(包括臍帶血或新生兒出生數日內)[6]，筆者所在醫院不再檢測臍血HBV標志物，其他醫院這類不合理的醫療行為也越來越少。新生兒的臍帶血或生后24 h內HBsAg和/或HBV DNA陽性，只能說明存在暴露，不能確定嬰兒感染[9-10]，而6～12月齡檢測陽性，可以確定感染，將2種不同意義的陽性結果進行比較，缺乏科學性。

三、《指南》推薦意見2 ：孕婦抗病毒治療的HBV DNA閾值問題

《指南》推薦意見2：“HBV DNA≥2×105IU/mL的孕婦，推薦口服抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播(1B)，1×104IU/mL ≤HBV DNA<2×105IU/mL時，可與患者充分溝通后決定是否干預(2C)”。高病毒水平孕期需要抗病毒治療的閾值，相應文章已進行了討論[2-3]。對“1×104IU/mL ≤HBV DNA<2×105IU/mL時，可與患者充分溝通后決定是否干預” 這一推薦意見，我們認為“與患者充分溝通”很模糊，缺乏可操作性。孕婦必然希望其子女不感染HBV，但她們缺乏足夠的專業知識，是否服用抗病毒藥物進行預防，最終還是取決于醫生的觀點。如果醫生傾向于用抗病毒藥物，模糊地說“有一定母嬰傳播風險”，而沒有具體的數據，患者會選擇抗病毒藥物預防。臨床上經常存在因“萬一”而導致過度診療的行為。如果醫生明確告知患者，這樣的病毒水平，嬰兒經聯合免疫預防后，母嬰傳播發生率幾乎為0或者<0.1%(實際情況如此)，幾乎沒有孕婦選擇抗病毒預防。因此，“與患者充分溝通”，實際上取決于醫生的傾向。

臨床指南的目的，是在有充分證據的前提下，盡可能提供明確的、可操作的具體建議，實現統一合理的醫療行為。孕期HBV DNA≤2×105IU/mL，其子女幾乎不再感染，這已有大量的研究證據，但《指南》仍建議抗病毒治療預防母嬰傳播，這不符合循證醫學原則，也與國際主流指南和我國其他指南推薦的HBV DNA>2×105IU/mL進行抗病毒治療的意見不符[7-8,11]。

四、《指南》推薦意見 4：抗病毒治療開始孕周的問題

《指南》推薦意見4建議孕24～28周開始服用抗病毒藥以阻斷母嬰傳播。根據之一是會議論文摘要(《指南》參考文獻21)，其內容為“妊娠28 周以前進行干預與 28周及以后進行干預相比，前者母嬰傳播風險明顯降低(RR=0.019)”，因該摘要沒有獲得結論的過程，也無全文參考，故無法判斷其結論是否可靠。但根據筆者閱讀的大量文獻顯示，孕28～32周開始抗病毒治療，同時新生兒聯合免疫預防，幾乎能完全阻斷母嬰傳播[12-14]，即使從孕30～32周開始服藥，也不發生母嬰傳播[15]，在孕中期開始使用抗病毒藥，并沒有增加保護率[16]。因此，根據現有的證據，沒有必要從孕24周就開始抗病毒治療。盡管歐洲肝病學會指南提出從孕24～28周開始抗病毒治療[7]，美國肝病學會提出的從孕28～32周開始治療更為合理[8]。

研究顯示，經正規免疫預防，HBsAg陽性/HBeAg陰性母親的子女幾乎無母嬰傳播；HBeAg陽性母親的子女感染率<10%，HBeAg陽性或高病毒水平孕婦孕28～32周開始抗病毒治療后，其子女幾乎無感染[12-15]。這提示HBV宮內傳播非常罕見，因為免疫預防對宮內感染無效。孕晚期抗病毒治療，僅能降低母體的病毒水平，而且需要經過2～4周才能發揮作用，在分娩時母體的病毒水平，大致相當于HBeAg陰性母親的病毒水平，同時新生兒聯合免疫預防，從而幾乎完全阻斷母嬰傳播。因此，抗病毒治療減少母嬰傳播的機制是降低母體的病毒載量，使分娩時新生兒暴露的病毒明顯減少，而不是減少宮內傳播。因此，無論從經濟還是安全的角度，都無需在28周前開始使用抗病毒藥物。

此外，《指南》推薦意見2以“HBV DNA≥2×105IU/mL”為抗病毒治療的閾值，證據級別是(1B)。而在推薦意見4中，同樣為“HBV DNA≥2×105IU/mL”，僅添加了“妊娠 24～28周期間”，證據級別降為(2C)。筆者無法理解其原因，是因為“妊娠 24～28周期間”讓證據級別降低了，還是證據定級存在隨意性。

五、《指南》推薦意見 9：羊膜腔穿刺術的問題

《指南》推薦意見 9，認為孕婦HBV DNA≥1×106IU/mL時，羊膜腔穿刺術會增加胎兒發生宮內感染的風險，其根據是美國肝病學會的指南和一篇中文meta分析。但美國指南明確指出尚不清楚(Whether invasive procedures during pregnancy, such as amniocentesis, increase the risk of HBV infection in the infants is unclear)，同時根據北京的一篇報道結果，指出高病毒載量時需要考慮相關風險[8]。該北京報道指出HBV DNA≥107IU/mL時，羊膜腔穿刺后母嬰傳播發生率高達50%[17]，但僅納入6例孕婦，難以排除抽樣偏倚。最近廣州報道羊膜腔穿刺能增加母嬰傳播，但該研究中未穿刺組HBeAg陽性母親的子女母嬰傳播率僅1.6%(3/188)[18]，明顯低于同一研究組此前報道的 4.44%(21/473)[19]，而穿刺組49例HBeAg陽性母親的母嬰傳播率僅8.2%[18]，即使孕婦HBV DNA≥107IU/mL時，羊膜腔穿刺后母嬰傳播率僅10.8%(4/37)[18]，與其他報道的母親沒有羊膜腔穿刺的母嬰傳播率相似，而與北京報道的穿刺后50%的母嬰傳播率差異極大。浙江報道92例HBeAg陽性母親羊膜腔穿刺后，僅6例(6.5%)發生母嬰傳播，不增加母嬰傳播率[20]。因此，我們認為根據這些數據，對高病毒水平或HBeAg陽性母親，羊膜腔穿刺是否能增加母嬰傳播，尚不能定論。

《指南》引用的中文meta分析(《指南》參考文獻49)中，只有2篇論文(包括上述北京的一篇報道)，涉及HBV DNA≥107IU/mL、羊膜腔穿刺的孕婦總例數僅10例，這樣的meta分析不可能得出可靠的結論，該文發表在與乙型肝炎基本無關的《分子影像學雜志》。《指南》作者引用此類文獻作為證據，而不引用上述浙江報道(HBeAg陽性母親多達92例，結論是羊膜腔穿刺不增加母嬰傳播)的文獻[20]，這明顯與引言中聲稱的 “基于當前最佳證據” 不符。

總之，根據現有證據，對孕婦HBeAg陽性或高病毒載量，羊膜腔穿刺術是否增加HBV母嬰傳播，尚不能提出明確建議，有待進一步研究。而HBeAg陰性孕婦羊膜腔穿刺不增加母嬰傳播，研究結果較為一致[17-18,20-21]，因此，有羊膜腔穿刺指征時，不必擔心HBV母嬰傳播問題。