非酒精性脂肪性肝病肝纖維化無創評分模型日趨成熟

楊莉玲 施漪雯 尤紅

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常見的慢性肝病，成人發病率約25%，在2型糖尿病患者的發病率超過55%。隨著肥胖的全球范圍流行、2型糖尿病患病率增加，NAFLD的流行及其進展期肝病的患病率進一步擴大，這將給公共衛生及經濟帶來重大負擔。多項研究表明，進展期肝纖維化是NAFLD相關死亡率最重要的預測因子，所以早期識別進展期肝纖維化尤其重要。肝穿刺活檢是肝纖維化分期的“金標準”，但由于其有創性、價格昂貴、難以重復反映纖維化動態過程等因素限制，因此亟需可替代的便捷非侵入性方法。基于NASH形成的復雜病因及肝纖維化形成的多因素參與，單一的血清學標志物并不能完全反映肝纖維化狀態，臨床多采用結合多項指標的診斷或預測模型。目前在臨床上廣泛使用的評分系統有NAFLD纖維化評分(NFS)、基于4個因子的纖維化指數(FIB-4)、APRI評分(AST升高倍數/血小板比值)、BARD評分(BMI，AST/ALT，Diabete)、Forns指數、AST/ALT等。

Hagstr?m等[1-2]從瑞典載脂蛋白死亡率風險(AMORIS)隊列中收集了35～79歲812 073份樣本信息，比較了NFS、FIB-4、APRI、BARD、Forns五種無創評分模型對嚴重肝臟疾病(SLD)的預測能力[2]。研究發現，基線為進展期肝纖維化中高風險的患者發展為SLD的風險增加，APRI高風險組有12.7%發展為SLD，而低危組僅有0.4%。在該隊列中，所有評分模型在10年后預測嚴重肝臟疾病的陰性預測值(NPV)約99%，但是由于大多數進展期肝纖維化高風險患者并不發展為SLD，這些模型的陽性預測值(PPV)很低：中危組0.3%～3.1%、高危組0.6%～12.4%。此外隨著隨訪時間延長，五種無創評分模型的預測效能下降，而在基線有NAFLD危險因素的患者其預測效力較好(10年AUROC均較全隊列的高)，對性別進行分層分析發現，男性患者的預測效力高于女性，這提示在研究無創評分模型時可能需要納入性別作為其中一個變量。在比較五種模型時，在有NAFLD危險因素的亞組中總體預測效力并無差異，但總體而言APRI在短期內排除SLD的效力最好，且產生的“未定”區(介于高風險與低風險之間)最少為4%，因此作者認為可在不久的將來可用于排除高風險SLD的患者。

以上五種無創評分模型中，NFS、BARD是專門針對NAFLD的評分系統，而FIB-4、APRI、Forns最早主要應用于丙型肝炎患者。這些無創診斷模型重復性好、適用性高、無需額外費用，因此得以在臨床肝病患者中廣泛應用。NFS、FIB-4已經在不同NAFLD人群中多次被驗證具有診斷進展期肝纖維化的良好效能，NFS被美國肝病學會和歐洲肝病學會共同推薦用于需要肝活檢纖維化分期患者的常規無創評估。其實無創評分模型對NAFLD相關死亡及SLD有良好預測效力在此之前已有多項研究證實。一項納入320例NAFLD患者的回顧性研究經過8年隨訪發現，NFS、APRI、FIB-4、BARD預測肝臟相關臨床不良事件的AUROC為0.73～0.86[3]，另一項納入646例患者平均隨訪20年的研究顯示，NFS、APRI、FIB-4、BARD預測肝臟和非肝病相關的死亡及嚴重肝病結局的AUROC為0.52～0.72[4]。比較這兩項研究可以看到，隨著隨訪時間延長，無創評分模型預測長期相關預后的準確性下降，這與Hagstr?m研究結果相同。

此外，在經肝穿刺證實的進展期肝纖維化較多的慢性肝病患者中，單一模型的預測效力也不完美。最新一項研究顯示，排除進展期肝纖維化時，FIB-4及NFS的AUROC分別為0.80、0.78，特異性達90%時NPV、PPV分別>80%、>60%，而APRI取低界值特異性達90%時NPV、PPV分別為79%、61%，AUROC為0.76[5]。另外，該研究應用ICD診斷編碼系統定義患者的結局可能存在偏倚，由于發生不良結局患者可能自身并未察覺或并不立即就醫等因素，可能會低估真實發生的終點事件。因此若要在普通人群進行SLD篩查，仍需要開展基于普通人群研究的無創模型。所以是否推薦這些無創模型用于臨床慢性肝病患者肝纖維化篩查仍值得商榷。

對于常用無創評分模型30%的“未定區”，是否可采用結合其他無創手段提高診斷的準確性呢？Wah-Kheong等對單獨使用NFS、肝臟硬度測定(LSM)以及對“未定區”進行LSM的兩步續貫方法對NAFLD進展期肝纖維化的預測作用進行了研究，結果顯示，采用兩步續貫法對進展期肝纖維化的錯誤分類為4.0%、仍需要肝活檢評估纖維化程度的比率為18.8%，而單獨使用NFS及LSM的錯誤分類分別為5.0%、28.7%，仍需要肝活檢的比率為30.7%、0[6]。由此可見，采用續貫測定評分對進展期肝纖維化預測的準確性有一定的提高。

由于NASH形成涉及遺傳、代謝、環境等多方面因素，NAFLD導致的肝纖維化亦有其自身特點，因此建立精準、便捷的評估肝纖維化嚴重程度的新型無創手段并非易事，也是目前研究努力的方向。目前有兩個“未定區”或受臨床資料影響更少的新型無創纖維化模型。ADAPT是一個基于PRO-C3(III型膠原形成的標志物)的新型纖維化模型。研究表明，PRO-C3與纖維化嚴重程度及組織學參數高度相關，ADAPT的診斷效能(AUROC0.86)優于單獨PRO-C3、APRI、FIB-4及NFS(AUROC0.73～0.81)。當ADAPT界值取6.3287時，對進展期肝纖維化的NPV可達96.6%。相比前文提到的無創診斷模型排除進展期纖維化仍有約30%“未定”區，而ADAPT可準確識別出74%非進展期纖維化及92%進展期纖維化患者[7]。此外研究發現，PRO-C3能預測患者對抗纖維化及抗代謝治療的療效，高基線PRO-C3的患者經52周治療后PRO-C3明顯下降，同期進行肝穿刺發現纖維化減輕[8]。另一新型模型HFS診斷進展期肝纖維化的AUROC為0.85，優于NFS及FIB-4。由于其算法涵蓋了年齡、性別、AST、白蛋白、HOMA(胰島素抵抗指數)、血小板、糖尿病等因素，因此并不受上述混雜因素影響也無需對年齡進行調整，且在轉氨酶正常的患者中同樣具有較高診斷效力[9]，可能在臨床應用將更加廣泛。

反映NASH肝纖維化動態變化的無創模型的成功開發，無論是對患者的臨床管理還是藥物臨床試驗的開展都將起到巨大的推動作用。上文提及的PRO-C3可能為潛在的動態監測指標，在另一項261例經肝穿刺證實的NASH患者研究中，經過1年生活方式的干預，一個包含糖化血紅蛋白(HbA1c)、血小板、標準化谷氨酸氨基轉移酶(ALT)的模型 FILI預測肝纖維化改善有較高效能，AUROC達0.96，但仍需進一步驗證[10]。

綜上所述，進展期肝纖維化是NAFLD發展過程中的關鍵階段，是NAFLD纖維化進展的拐點，也是防治重點，故早期診斷至關重要。亟需開發具有高陽性預測值、具備長期預測能力且不受年齡、性別、糖尿病、胰島素抵抗狀態等諸多因素影響的無創診斷模型或評分系統，進行多中心、大樣本的臨床研究，以期利用無創手段實現肝纖維化精準分期以及肝纖維化的動態變化監測，從而早期對顯著或進展期肝纖維化進行識別及干預。