基于數(shù)據(jù)挖掘的國醫(yī)大師治療心悸用藥規(guī)律探討

陳子茵，陳騰宇，陳國銘，田燕華，綦向軍，吳 淼，張家萌，方彩珊，張 潔，張培嬋

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405)

國醫(yī)大師是醫(yī)術(shù)精湛的名醫(yī)名家，他們有豐富的臨床經(jīng)驗，深厚的醫(yī)學(xué)造詣和獨到的臨床思維，他們的學(xué)術(shù)經(jīng)驗是整個醫(yī)學(xué)界的財富。目前對名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承和發(fā)揚的工作方興未艾,數(shù)理分析方法具有系統(tǒng)性、多角度、大通量、客觀化的特點,能夠客觀總結(jié)、歸納證、病、癥、方、藥間復(fù)雜的關(guān)系[1-2]。為將國醫(yī)大師們的學(xué)術(shù)經(jīng)驗更廣泛地傳承下去，本研究收集和整理了國醫(yī)大師治療心悸的驗案，運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件對國醫(yī)大師的處方用藥進行系統(tǒng)化和數(shù)據(jù)化處理，深入挖掘國醫(yī)大師治療心悸的用藥規(guī)律和獨特經(jīng)驗，希冀為業(yè)內(nèi)醫(yī)生治療心悸提供參考。

1 資料與方法

1.1 病案來源

本研究病案來源于《國醫(yī)大師驗案良丹參方·心腦卷》，篩選并整理書中國醫(yī)大師治療心悸的驗案，建立國醫(yī)大師治療心悸驗案良方數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合心悸診斷患者，年齡性別不限；臨床資料和方藥記錄完整；療效明確，治療后病情減輕或緩解者；中藥劑型可為湯劑、丸劑、散劑或顆粒。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合心悸診斷的患者；藥物劑量和藥方劑數(shù)不明確；使用中成藥或西藥治療；使用外洗、敷貼等外治法。

1.4 分析軟件

本研究構(gòu)建數(shù)據(jù)庫與分析數(shù)據(jù)使用“中醫(yī)傳承輔助平臺”(V2.5)軟件。

1.5 病案資料預(yù)處理

因本研究的病案來自不同的國醫(yī)大師，故存在方言差異、表達簡化等情況，故在數(shù)據(jù)分析前需對病案資料進行預(yù)處理，使之結(jié)構(gòu)統(tǒng)一。精簡表達：根據(jù)“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[3]和2015版《中華人民共和國藥典》[4]；統(tǒng)一、規(guī)范處方中的藥物名稱：根據(jù)“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]和2000版《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》[6]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

考慮在病案錄入過程中可能會有缺漏，故采用雙人錄入并以相互核對方式將病案錄入中醫(yī)傳承輔助平臺，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。利用軟件“數(shù)據(jù)分析”和“統(tǒng)計報表”模塊，采用規(guī)則分析、改進互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，得出國醫(yī)大師治療心悸驗案中各藥物的使用頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則和組方規(guī)律，并挖掘潛在的新方組合。

2 結(jié)果

2.1 癥狀頻次分析

表1顯示，通過平臺病案分析的“癥狀頻次”模塊，對國醫(yī)大師治療心悸83個病案中囊括的所有癥狀進行頻次累積，導(dǎo)出到Excel并以“頻次”為主要關(guān)鍵字進行降序排列，選取頻次≥10次18個癥狀進行展示。

表1 病案中出現(xiàn)頻次大于平均值的癥狀

2.2 藥物使用頻次與癥狀頻次分析

表1、2顯示，在中醫(yī)傳承輔助平臺中將符合要求的83首處方中的149味中藥進行“頻次統(tǒng)計”，使用頻次在10次以上的中藥有27味，包括丹參、黃芪、炙甘草、麥冬等高頻次的中藥，將心悸癥狀頻次≥10次進行分析。

2.3 用藥歸經(jīng)、四氣五味統(tǒng)計

圖1～3顯示，對治療心悸的83首處方中的149味中藥進行歸經(jīng)使用頻次統(tǒng)計，歸心、脾、肺經(jīng)的頻率居于前3位，分別為431、417、402次；同時對四氣五味進行頻次統(tǒng)計，溫、寒、平、熱、涼分別為385、249、176、47、17次，甘、苦、辛、酸、咸、澀分別為540、370、337、51、24、15次。

表2 處方中出現(xiàn)頻次≥10的中藥

圖1 四氣頻次統(tǒng)計

圖2 五味頻次統(tǒng)計

圖3 歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.4.1 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 表3、4顯示，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組合規(guī)律分析，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度個數(shù)設(shè)置為16、置信度為0. 8 條件下進行研究，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小順序排序，得到常用藥物組合共37個。將所有關(guān)聯(lián)藥對按照置信度從高至低排列進行展示，共有10對。

表3 處方中藥物組合

表4 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4.2 基于藥物間關(guān)聯(lián)度分析方劑數(shù)量 表5顯示，依據(jù)篩選的處方數(shù)設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為2進行聚類分析，得到83條方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，并將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.045以上的藥對列表。

表5 處方中藥物間關(guān)聯(lián)度比較

2.4.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合和新方分析 表6、7圖4、5顯示,以改進互信息法的藥物關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出2～3 味藥物核心組合。在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到3首新處方。

表6 基于熵層次聚類的新方核心組合

表7 基于熵層次聚類的候選新方

圖4 新方的核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)

圖5 治療眩暈新方藥物網(wǎng)絡(luò)

3 討論

心悸包括驚悸和怔忡，是指病人自覺心中悸動、驚惕不安甚則不能自主的病證[7]。西醫(yī)學(xué)中的心律失常，如心動過速、期前收縮、心房顫動、房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等都可能有心悸的表現(xiàn)，均可列入心悸范疇辨治。近幾年，我國心血管疾病的患病率逐漸升高，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位,農(nóng)村為44.60%,城市為42.51%[8]。隨著心血管疾病的增加，心悸在臨床的發(fā)病率也逐年增高。心悸癥狀反復(fù)發(fā)作嚴重影響患者的生活質(zhì)量及精神狀況，導(dǎo)致住院及其他不良事件增加[9]。目前，西醫(yī)治療心悸主要是服用抗心律失常藥，但療效往往不盡如人意，且長期服用有較多副作用，甚至?xí)T發(fā)新的心律失常。中醫(yī)從整體出發(fā)辨證施治,治療心悸有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗，且價格低廉、副作用少、具有明顯優(yōu)勢，故挖掘國醫(yī)大師治療心悸的經(jīng)驗有很大的臨床意義。

從癥狀的頻次統(tǒng)計可以看出，心悸除有心慌、心中悸動等癥狀外，還常伴有胸悶、氣短甚至頭暈乏力、口干納差，可見心悸除有心功能方面的影響外，還會累及肺、脾出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。

統(tǒng)計結(jié)果表明，國醫(yī)大師治療心悸所用的中藥性味多為甘溫，主要歸心、肺、脾三經(jīng)，以甘能緩急補虛，溫善行氣通陽。雖然心悸的病機有虛實之分，但常為本虛標(biāo)實、虛實夾雜，故扶正補虛和養(yǎng)心通陽是貫穿始終的治本之道，因此需借助甘溫的中藥。從藥物歸經(jīng)看，雖然心悸的病位在心，但與五臟相關(guān)，肺、脾與心悸的關(guān)系也十分密切。肺朝百脈，助心行血，通調(diào)水道。若心肺氣虛、無力鼓動血液，可見心悸胸悶。外邪襲肺，肺失通調(diào)，亦可致水飲內(nèi)停、凌心犯肺而生心悸氣喘。心為脾之母臟，母病及子，脾土受損，脾不養(yǎng)心，母子同病。且脾為氣血生化之源，脾胃虛弱無以化生氣血，心氣不足、血不養(yǎng)心可致心動悸。

從用藥頻次上看，丹參、黃芪、炙甘草、麥冬、茯苓、桂枝、五味子、附子、白術(shù)、黨參、太子參、當(dāng)歸、法半夏是居前13位高頻使用的中藥。這些藥物益氣通陽、養(yǎng)陰補血、化痰祛瘀，體現(xiàn)了治療心悸當(dāng)標(biāo)本并治的思路，其中丹參的使用頻率最高。《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：丹參，主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿，益氣[10]。丹參具有活血祛瘀止痛的功效，既善活血又能養(yǎng)血，故有“一味丹參飲,功同四物湯”之說。心悸既有本虛又多有血瘀這個繼發(fā)因素，丹參養(yǎng)血活血益氣、標(biāo)本同治，為治療心悸的要藥。

從藥物組合上看，丹參、黃芪與丹參、麥冬的藥物組合使用頻率最高。氣虛無力鼓動血脈運行, 心血瘀滯發(fā)為心悸[11], 治以黃芪補元益氣、養(yǎng)心安神, 伍以丹參以舒脈通絡(luò), 以期補氣行血。心血虛少瘀滯，心神難以充養(yǎng)而生煩亂，治以丹參養(yǎng)血活血涼血，麥冬滋陰清心除煩，兩者合用清心養(yǎng)血以安神。

在規(guī)則分析中，置信度為1的組合有丹參、五味子和麥冬，這個組合可窺見生脈飲的雛形。丹參與人參相比，益氣生津之力不足，但善活血養(yǎng)血，與五味子和麥冬相配，養(yǎng)陰益血活血。而置信度達到0.95以上的還有黃芪、五味子和麥冬這組藥對，既益氣又養(yǎng)陰。結(jié)合2個組合能看出，在心悸治療中，益氣與養(yǎng)陰兩者不可或缺。黃芪善益氣行水以解飲停心中、心氣不足之心悸，但其性溫通偏燥，故搭配丹參、五味子和麥冬防止傷陰燥火或動汗。并且陽以陰為基，血為氣之母，養(yǎng)陰益血有助于載氣行氣，溫通心陽，而心氣得運則血脈鼓動有力，心悸得減。所以國醫(yī)大師們在治療心悸時常用這2組藥對，以達到陰陽并補、氣血兼顧的效果。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合分析，提取出10個治療心悸的新方組合，新方對于臨床的指導(dǎo)性更強。縱觀其中的核心組合可分為五類，包括以竹茹、橘紅、枳實、陳皮為主的行氣化痰類，以麥冬、生地黃、玉竹、阿膠、大棗為主的滋陰養(yǎng)血類，以附子、麻黃、細辛為主的溫通心陽類，以炙黃芪、生曬參、當(dāng)歸、川芎為主的益氣活血類，還有以栝樓、紅花、薤白為主的化痰祛瘀類。各方有各自的特點，概括了心悸的主要病機，即氣血陰陽虧虛、痰瘀阻滯心脈，是國醫(yī)大師經(jīng)驗方的高度凝練，臨床上還需辨清病因病機才能準(zhǔn)確運用。如新方1、2都有化痰功效，但方1化痰兼行氣，適用于痰氣阻滯型心悸；方2化痰行氣兼清熱，適用于痰熱化火型心悸，臨床患者有煩躁可選擇方2。新方4、5都有滋陰補氣功效，但方5還兼溫補陽氣、豁痰行氣、補中有通，適合虛實夾雜的心悸。由于臨床上心悸多為本虛標(biāo)實或虛實夾雜，故各個新方也可相互配合使用，標(biāo)本兼治。

本文通過數(shù)據(jù)挖掘分析國醫(yī)大師治療心悸的病案驗方，統(tǒng)計得出治療心悸的用藥組合和新方，為傳承國醫(yī)大師的臨床經(jīng)驗提供基礎(chǔ)。但用藥組合和新方仍需經(jīng)過進一步的臨床實踐驗證，才能更好地辨證用藥，指導(dǎo)臨床。