老年乳腺癌病人化療相關認知障礙現狀及影響因素

張賢賢，賈智慧，張利霞，程遠尊

（1.鄭州大學第二附屬醫院,河南450014；2.鄭州大學醫學科學院）

老年乳腺癌病人是臨床上常見的群體，發病率呈上升趨勢[1]，輔助化療作為其常規治療手段，雖有效延長了病人的壽命，但化療的各種并發癥導致病人的生活質量嚴重下降[2]。化療相關認知障礙（chemotherapy?related cognitive impairment,CRCI）是指非神經系統的癌癥病人由于接受化療，在化療期間或化療后出現的認知功能受損，病人表現為記憶、執行功能、注意力及信息處理速度的損害[3]，是化療病人常見的生活質量問題之一。對于老年癌癥病人群體來說，病人由于本身衰老出現認知老化[4]，癌癥和/或化療也會對其認知能力產生影響[5?6]，病人的認知功能受損情況可能會更加嚴重。然而，目前多數評估癌癥病人認知功能的研究包括所有年齡段的病人，針對老年癌癥病人化療期間認知功能的研究較少。因此，本研究對老年乳腺癌病人展開調查，比較化療老年乳腺癌病人和未化療病人的認知功能，以更清楚地了解老年乳腺癌病人的化療相關認知障礙現狀，進一步分析其影響因素為以后的干預提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2016 年12 月—2018 年7 月，便利選取鄭州市兩所三級甲等醫院腫瘤內科住院化療的老年乳腺癌病人188 例作為化療組進行調查。納入標準：①明確原發診斷為乳腺癌；②年齡≥60 歲，女性；③具有正常的理解表達能力；④知曉病情并自愿參與。排除標準：①其他原發惡性腫瘤或發生腦部轉移；②既往存在嚴重認知障礙性疾病；③存在精神、心理及視聽障礙的病人。同期選取兩所醫院與化療組病人年齡匹配的未化療乳腺癌病人192 例作為對照組。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 一般資料問卷 由研究者自行設計，包括病人年齡、文化程度、醫療費用支付方式、居住地、家庭月收入、手術類型、疾病分期、病理類型等。

1.2.1.2 癌癥治療功能評估?認知功能量表(Functional Assessment of Cancer Therapy ? Cognitive Function，FACT?Cog) 由Wagner 等[7]編制的癌癥病人認知障礙的量表，包括感知到的認知障礙(CogPCI)、其他人的評價(CogOth)、感知到的認知能力(CogPCA)及對生命質量的影響(CogQOL)4 個維度，共37 個條目，采用0～4 分5 級評分，得分越高表示認知功能越好，量表及各維度Cronbach′s α 系數為0.87～0.96。

1.2.1.3 匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)[8]評價病人睡眠情況使用率最高的量表，包括7 個因子，共19 個條目，采用0～3 分評分，總分0～21 分，得分越高睡眠質量越差。PSQI 總分≤7 分表示病人無睡眠障礙者，PSQI 總分＞7 分表示病人存在睡眠障礙。

1.2.1.4 癌癥疲乏量表（Cancer Fatigue Scale，CFS）

由Okuyama 等[9]設計，用于調查癌癥病人的疲乏，分軀體、情感和認知疲乏3 個維度，共15 個條目，各條目采用Likert 5 級評分，量表總分為3 個維度之和，總分0～60 分，0 分為無疲乏狀態，評分越高疲乏越嚴重。

1.2.2 資料收集方法 調查前統一培訓調查員，調查時采用統一指導語向病人介紹調查目的及意義，告知其填寫注意事項，問卷當場發放與回收。化療組發放問卷200 份，回收問卷188 份，回收率為94%，對照組發放問卷200 份，回收問卷192 分，回收率為96%。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 21.0 軟件進行統計學分析。定量資料以均數±標準差（x±s）表示，定性資料以頻數、百分比表示，兩組間比較采用t檢驗、χ2檢驗，多組間比較采用單方差分析，Pearson 相關分析分析相關性，多重線性回歸分析影響因素，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組病人一般資料比較 化療組病人年齡（67.8±4.9）歲，對照組年齡（67.5±5.1）歲，兩組病人年齡、文化程度、家庭月收入、疾病分期、病理類型等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組病人一般資料比較 單位：例（%）

2.2 兩組病人FACT?Cog 得分比較（見表2）

表2 兩組病人FACT?Cog 得分比較單位：分

表2 兩組病人FACT?Cog 得分比較單位：分

例數188 192組別化療組對照組t 值P CogPCI 維度53.14±13.17 57.74±15.28?3.122 0.002 CogOth 維度11.04±2.89 12.34±2.90?4.374＜0.001 CogPCA 維度16.18±6.68 18.81±7.02?3.753＜0.001 CogQOL 維度10.31±3.05 10.60±3.67?0.854 0.394 FACT?Cog 總分90.60±23.03 99.50±25.76?3.555＜0.001

2.3 化療組病人化療相關認知障礙的影響因素分析

2.3.1 化療組病人FACT?Cog 得分的單因素分析（見表3）

表3 化療組乳腺癌病人FACT?Cog 得分的單因素分析單位：分

表3 化療組乳腺癌病人FACT?Cog 得分的單因素分析單位：分

P項目年齡文化程度家庭月收入疾病分期病理分型化療周期分類＜70 歲≥70 歲小學及以下初中高中、中專專科及以上≤1 000 元1 001～3 000 元3 001～6 000 元＞6 000 元Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期浸潤性導管癌其他1～2 周期3～4 周期5～6 周期例數126 62 77 67 29 15 48 73 45 22 30 81 77 163 25 52 83 53 FACT?Cog 得分96.53±20.00 77.50±22.46 81.43±22.30 93.52±21.47 98.72±21.16 108.93±16.94 90.35±25.50 92.21±21.95 91.53±20.72 83.91±25.46 88.67±22.90 89.44±22.61 92.18±23.70 89.36±22.61 98.72±24.48 97.48±21.70 92.14±21.75 81.43±23.70統計值t=6.506＜0.001 F=10.093＜0.001 F=0.761 0.517 F=0.303 0.739 t=?1.908 0.058 F=7.145 0.001

2.3.2 化療組病人PSQI、CFS 得分及與FACT?Cog得分的相關性分析 化療組乳腺癌病人PSQI 得分為（8.68±4.51）分，112 例（59.6%）病人存在睡眠障礙；CFS 總分為（25.77±10.52）分，軀體疲乏維度得分為（12.82±5.95）分，情感疲乏維度得分為（6.11±3.01）分，認知疲乏維度得分為（6.84±2.80）分。化療組病人PSQI、CFS 得分與FACT?Cog 總分及各維度得分均呈負相關（P＜0.01），見表4。

表4 化療組病人PSQI、CFS 及FACT?Cog 得分相關性分析（r 值）

2.3.3 化療組病人FACT?Cog 得分的多重線性回歸分析 以化療組老年乳腺癌病人FACT?Cog 得分為應變量，以病人年齡（＜70 歲=1；≥70 歲=2）、文化程度（小學及以下=1；初中=2；高中、中專=3；專科及以上=4）、化療周期（1～2 周期=1；3～4 周期=2；5～6 周期=3）及PSQI、CFS 得分為自變量，多重線性回歸分析結果顯示，病人年齡、化療周期及PSQI、CFS 得分是病人化療相關認知障礙的影響因素（P＜0.05），見表5。

表5 化療組病人FACT?Cog 得分的多重線性回歸分析

3 討論

3.1 老年乳腺癌病人的化療相關認知障礙值得重視 本研究結果顯示，化療組老年乳腺癌病人FACT?Cog得分為（90.60±23.03）分，低于對照組得分[（99.50±25.76）分]，差異有統計學意義（P＜0.001），即化療組病人認知障礙水平顯著高于未化療的病人，這與Oberste等[10]研究結果一致，接受輔助化療的老年乳腺癌病人存在與化療相關的認知改變，病人從化療前到化療后大腦灰質密度降低，導致其認知能力下降。研究顯示，多達80%的乳腺癌病人表現出認知能力下降，主要是由化療所致[11]，有學者將其稱為化療相關認知障礙，又稱“化療腦”，化療藥物通過血腦屏障的直接神經毒性作用、神經炎癥的繼發性作用、DNA 損傷以及遺傳易感性等宿主因素均與化療相關認知障礙的發生有關，降低了病人整體的生活質量[12?13]。本研究病人FACT?Cog得分低于張揚等[14]婦科癌癥病人得分[（101.84±23.90）分]，分析原因為：張揚等[14]納入的是18 歲以上的婦科癌癥病人，而本研究為60 歲以上的老年乳腺癌病人，與年輕病人相比，老年癌癥病人更容易因化療導致認知功能下降[15]。化療相關認知障礙的潛在生物學機制可能與病人老化/衰老的機制重疊，老年癌癥病人存在更嚴重的認知障礙[16]，提示醫務人員要加強對老年癌癥病人化療相關認知障礙的關注，重視老年病人化療期間認知功能的評估與監測。

3.2 老年乳腺癌病人化療相關認知障礙的影響因素

3.2.1 年齡及化療周期影響病人化療相關認知障礙

本研究結果顯示，化療組老年乳腺癌病人化療相關認知障礙水平較高，多元線性回歸結果也顯示，年齡是病人化療相關認知障礙的影響因素。隨著年齡增長，病人神經細胞逐漸凋亡，腦組織發生退行性變使認知功能下降，化療藥物也會加重病人認知功能的下降，且病人的認知老化與化療相關認知障礙起協同作用[17]，病人的年齡越大，認知障礙越嚴重。本研究結果也顯示，化療周期是病人化療相關認知障礙的影響因素，病人接受化療次數越多，認知障礙越嚴重，這與張曉娜等[18]研究結果相似，不同化療周期對腫瘤病人的認知功能有一定影響，隨著化療次數的增加，越來越多的化療藥物能夠通過大腦屏障，病人的認知功能出現下降趨勢。本研究單因素分析顯示，老年乳腺癌病人的文化水平與病人認知功能有關，但回歸分析未將文化程度變量納入方程。已有研究顯示，高教育程度是病人認知功能的保護因素，且病人的認知儲備與其認知衰退有關，而教育水平是病人認知儲備的一個重要指標[19]，未來的研究可進一步分析老年病人文化教育水平與其認知障礙的關系。

3.2.2 睡眠質量、疲乏是病人化療相關認知障礙的影響因素 本研究結果顯示，59.6%的老年乳腺癌病人存在睡眠障礙，回歸分析結果顯示，睡眠質量是病人化療相關認知障礙的影響因素之一。睡眠障礙是老年人認知衰退的預兆之一[20]，也是癌癥病人常見的癥狀，尤其是在化療期間，病人常由于各種化療不良反應及心理困擾而導致較差的睡眠質量，同時，長期的睡眠障礙等常加劇病人焦慮、抑郁等心理困擾問題，以此形成惡性循環，可能會進一步加劇老年癌癥病人認知能力的降低，導致病人記憶力、注意力以及執行功能等多領域的認知功能損害。Janelsins 等[21]研究也發現，以改善睡眠質量為目標的干預措施可改善癌癥病人的記憶及其他方面的認知功能。本研究結果還顯示，疲乏是老年乳腺癌病人化療相關認知障礙的影響因素之一。由于化療藥物的全身毒性以及直接的神經毒性作用，癌癥病人化療期間及化療后往往存在較嚴重的疲乏感[22]，疲乏也會對病人的執行功能、外顯記憶和單詞識別處理速度等產生負面影響。國外學者研究發現，化療藥物在誘導細胞凋亡時產生過量活性氧，破壞線粒體成分，導致線粒體功能障礙由此引起的能量代謝改變是病人疲乏的一種機制，同時，線粒體功能障礙也被證實與神經認知障礙有關，化療相關認知障礙存在相同的線粒體功能障礙的發病機制[23]，由此可解釋病人疲乏與認知障礙的相關性。然而，目前尚不清楚認知障礙與疲乏之間的因果關系，未來有待進一步展開縱向的調查探討病人認知功能變化和疲乏發生的時間順序。

4 小結

老年乳腺癌病人化療相關認知障礙有待醫務人員的進一步重視，病人的年齡、化療次數、睡眠質量及疲乏水平與化療相關認知障礙有關。下一步研究可探討以改善病人睡眠及疲乏狀態為目標的干預在提高病人化療期間認知功能中的有效性。同時，本研究是采用主觀評估方法評估病人的認知功能，由于病人感知的認知障礙并不能完全反映病人客觀的認知表現，未來研究有必要采用神經心理測試等客觀評價方法進行補充。