PI3K-AkT信號通路與腫瘤的研究進展

孫龍和 錢春華

【中圖分類號】R73

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2020）02-296-02

PI3K/Akt 信號通路是細胞內重要信號傳導通路之一， 參與很多重要的生物學過程的調控，能夠阻礙細胞凋亡，并與人類的多種腫瘤的發生、發展緊密相關[1]。現對其進行文獻綜述，以期能為以 PI3K-Akt 信號通路中某些關鍵分子為靶點的腫瘤治療及靶向藥物研究提供參考。

1 PI3K/Akt 信號通路的組成與結構

1.1 PI3K（Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase）分為 3 個不同的類別：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類，所屬分類是基于其主要結構、調控規律和體外脂質底物的特異性。

1.2 Akt 也稱做蛋白激酶B（PKB），屬于絲氨酸/蘇氨酸 蛋白激酶。Akt類物質分為三種：Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ、Akt3/PKBγ。

2 PI3K/Akt 信號通路的激活

2.1 PI3K的活化機制 PI3K被激活的方式有兩種：其一，和內部結構中存在磷氨酸酪氨酸殘基上的生長因子受體或連接蛋白彼此影響，從而引起二聚體內部構造的改變而激活;其二，和Ras蛋白以及p110結合在一起，從而發生活化。

2.2 Akt 的活化機制：PI3K一旦激活，質膜合成第二信使PIP3，能夠更加快速地和Akt內部構造中的PH區域連接在一起， 從而導致Akt內部構造改變，其中的兩個關鍵磷酸化位點就會暴露出來，進而發揮催化作用，促進自身完成磷酸化。

3 PI3K/Akt 信號通路的功能

活化后的Akt，對下游的多種因子，比如不同的酶、激酶、轉錄因子等進行磷酸化處理，通過這樣的方式調控細胞功能。Akt導致TSC1/2（tuberous sclerosis complex）被磷酸化后，降低其對小G蛋白Rheb （Ras homology enriched in brain）的抑制作用，這樣Rheb的含量就會提高，同時和納巴霉素（rapamycin）之間有著緊密關系的mTOR復合體就會活化。上述變化會促進蛋白進行翻譯，為細胞生長提供有利條件。

4 PI3K/Akt 信號通路的調節

多種因子參與調解PI3K-Atk 信號通路的功能，并且這些因子主要起負調節作用，具體有以下三類。

4.1 類脂磷酸酶 PTEN ，也被稱作 MMAC1/TEP1 ，它能夠對細胞的生理活動產生抑制作用。PTEN可以將 PIP3的3′的磷酸剔除掉，使其變為PI（4，5）P2，實現降解目的，抑制Akt和位于其下游的效應分子的活化。

4.2 C末端調節蛋白（CTMP）能夠將Akt的活性控制在更低范圍內，二者能夠結合在一起，CTMP對Akt的磷酸化活動具有抑制作用，從而抑制下游信號的傳輸。

4.3 SHIP2 屬于磷酸酯酶物質中的一種，它能將PIP3的5′的磷酸剔除掉，使其變為PI（3，4）P2，實現降解目的，通過這樣的方式，抑制Akt和位于它下游的效應分子的活化。

5 PI3K/Akt 信號通路與細胞的增殖、凋亡和細胞周期

5.1 PI3K-Akt 信號通路的活化 在細胞增殖中的作用

Akt 經過活化后，能夠對多種在細胞增殖過程中發揮作用的蛋白進行調節（例如CREB、P21cipl、c-myc和mTOR等）。活化的PI3K-Akt 可激活其下游分子mTOR，通過mTOR 來調控與細胞增殖、翻譯相關蛋白的表達。Akt能夠促進c-myc的轉錄，抑癌基因c-myc對細胞周期具有明顯的促進作用，在它的作用下，細胞會加速離開G0期，從而加快增殖。Akt對P21cipl具有磷酸化作用，它能夠抑制后者和PCNA之間的反應，這樣更多的PCNA就會和聚合酶D發生反應，促進DNA的復制。P21 cipl完成磷酸化后，將難以與 cyclin E - CDK2或cyclin D-CDK4相結合，它會因磷酸化而不具備阻礙細胞周期素復合物磷酸化的作用，加速Rb的磷酸化，促進DNA的合成，讓細胞加速向S期發展，促進增殖。

5.2 PI3K/Akt 信號通路與細胞凋亡 PI3K/Akt 信號通路能夠通過不同的路徑來抑制細胞凋亡，這些路徑主要有：①對bcl-2類物質的活性進行調控，從而抑制細胞凋亡。②對caspase類物質的活化施加阻礙作用，而這些物質具有促進細胞凋亡的作用;③將GSK3的活性水平控制在更低范圍內，阻礙細胞的凋亡。④將促凋亡基因的表達水平控制在較低范圍內，Akt經過活化后，能夠對FKHR蛋白進行磷酸化處理，降低FKHR進入細胞核誘導FasL的表達水平，發揮抑制凋亡的作用;

6 PI3K-Akt 信號通路與腫瘤

6.1 PI3K/Akt 信號通路在腫瘤細胞內的表達

有研究發現在胃癌、結直腸癌、肺癌、乳腺癌中發現編碼 PI3K的P110α 亞基上的PIK3CA 基因有發生突變的現象，在一部分胃癌、卵巢癌細胞中PIK3C 基因擴增 。現有的研究成果沒有為Akt基因突變提供有力的證據，不過胃癌組織里面的Akt1和Akt2基因卻被證明會擴增;卵巢癌等癌組織里面的Akt2也會擴增;乳腺癌等癌組織里面的Akt3 mRNA表達水平高于正常值。

6.2 PI3K/Akt 信號通路與腫瘤治療

PI3K-Akt信號通路主要是通過影響其下游的多種效應分子從而發揮抗凋亡作用。所以， 采用基因干預方法敲除相關基因或用小分子藥物對PI3K、Akt和相關基因施加抑制作用，在抑制其下游不同抗凋亡效應分子的活化方面起著關鍵性的作用， 誘導細胞凋亡已成為腫瘤治療研究的新焦點。PI3K/Akt通路的 抑制方式大體包括：小分子抑制劑，RNA干擾技術、反義技術。

7 展望

在細胞的增殖、凋亡、遷移等生理活動中，PI3K-Akt都發揮著一定的作用，它的活性水平是影響癌細胞生理活動的關鍵因素之一。研究表明，通過小分子抑制劑、RNA干擾技術（基因干預、敲除基因）、反義技術等方式抑制該通路及其相關下游分子的活性，對抑制腫瘤的生長具有重要的作用。目前已經有超過20個PI3K、Akt抑制劑進入了臨床試驗階段，通過PI3K-Akt信號通路的作用機制的深入研究，更加全面地認識腫瘤的形成和演變過程，有可能為癌癥疾病的治療找到新的靶點，并據此研究出更加有效的治療方法。

參考文獻

[1] 郭威[1]， 張沖[2]， 鐘先榮（審校）[1]. PI3K/AKT信號傳導通路在惡性腫瘤中的研究進展[J]. 河北醫科大學學報， 2018（6）：734-738.