二芳醚的合成反應研究概述

畢 康

（溫州大學，浙江 溫州 325035）

作為普遍的結構，二芳基醚部分存在于多種生物活性天然產物，重要的藥物化合物和聚合物中[1]。其中最明顯的例子是萬古霉素[2]，僅當患者被革蘭氏陽性細菌感染后，在用其他抗生素治療失敗后才使用。制備二芳基醚的傳統方法是通過Ullmann型C-O 偶聯方法。但是，該方法通常具有一些缺點，例如化學計量的銅試劑和所需的高溫（通常高于210 ℃）[3]。

為了克服這些問題，提出了許多過渡金屬催化的C-O 鍵偶聯反應體系。主要進展在于銅和鈀的應用。在不同的配體和金屬鹽的幫助下，使得其能夠在溫和條件下獲得的二芳基醚。然而，對于鈀而言，其缺點例如對產品的污染，高成本，毒性，對濕氣敏感的性質以及結構復雜的難以購買的膦配體嚴重限制了其在工業和大規模生產中的應用。[4]此外，回收昂貴的催化劑仍然是一個問題。[5]同時，銅催化體系的缺陷是這些亞銅鹽（例如CuBr，CuCl等）通常對空氣敏感。通常為了保持這些亞銅鹽的穩定性需要更苛刻的條件。盡管有報道使用相對穩定的銅鹽，但再循環過程非常復雜。[6]因此，近年來發展一種新型有效的二芳醚合成方法引起了科學家們的廣泛關注。采用一種綠色化學的方法成為廣大化學工作者共同奮斗的目標。

二芳基醚在我們的日常生活和實驗中都是非常常見的一種化學物質。它不僅僅可以在農業上可以作為殺蟲劑，而且在我們的日常實驗中，它也可以當作配體，給我們的實驗帶來便捷。

1 二芳醚合成反應研究進展

1.1 過渡金屬參與類

2004年，法國蒙彼利埃公司的Marc Taillefer 課題組[7]報道了一種在特別溫和條件下合成二芳基醚的有效方法。他們發現廉價配體可以非常有效地加速了芳基溴化物或碘化物與酚類的Ullmann 型偶聯。在Cs2CO3和銅催化劑存在下，在乙腈中得到了一系列二芳基醚，產率很好。該反應能夠容忍含有各種不同取代基的底物且空間位阻效應對反應的影響不大。

2006年，臺灣國立中興大學的Hsin-Hung Chen課題組[8]發現1,1,1-三（羥甲基）乙烷是一種新型，高效，通用的三齒配體，適用于銅催化的C-N，C-S和C-O 鍵的形成。已經證明這種便宜的和可商購的三齒配體可以促進芳基碘化物與酰胺，硫醇和酚的銅催化的交叉偶聯反應，以良好的產率生成相應的產物。

2009年，劍橋大學的Stephen L.Buchwald 教授[9]報道了一種鐵催化的酰胺、酚類、硫醇和炔烴的芳基化反應。一般來說，在135oC 的甲苯中，10%（摩爾分數）的鐵鹽與20%（摩爾分數）的配體（二胺或者二酮）結合在一起使用效果最好，催化效率達到最高。在N,N’-二甲基-1,2-二胺是優良的配體的作用下，使芳基碘化物的轉化率達到最高。

2010年，Sun Hee Kwon 等[10]發現了一種多孔磁性Fe3O4，該金屬材料在芳基氯化物和酚類的交叉偶聯反應中能起到關鍵性的催化作用。在該催化劑的作用下，氯苯與苯酚之前發生交叉偶聯反應，以很高產率得到二芳基醚類化合物。這種方法也為二芳基醚的制備提供了一個新的途徑。

2012年，中科院長春應化研究所徐經偉課題組[11]描述了一種用于各種酚和芳基鹵化物（包括氨基，酮，氰基，甲基，甲氧基，氟，氯和溴衍生物）之間的Ullmann 型C-O 偶聯反應的有效方法。該反應所使用的催化劑鐵酸銅（CuFe2O4）納米粒子易于制造，空氣穩定且成本低廉，只需使用外部磁體即可輕松回收催化劑。即使在存在敏感取代基的情況下，反應也可以成功進行。

2014年，Mehdi Khalaj 等[12}在沒有任何表面活性劑的情況下合成了CuNPs。該納米銅催化劑能夠在無配體參與的情況下實現鹵苯與苯酚之間的烏爾曼偶聯反應，得到相應的二芳基醚。該方法具有產率高、方法簡單、易于操作等優點。

同年，Zahra Razmi 等[13]將負載在ZnO 納米粒子上的鈀催化劑用于酚類或各種N-H 雜環與芳基氯化物、溴化物或碘化物的無配體參與的O-芳基化和N-芳基化反應。其作為一種新的可重復使用的多相催化劑，在有機合成中能催化構建C-O 鍵和C-N鍵。該反應不需要在N2或氬氣的保護下進行且具有令人滿意的產率。該催化劑還可以回收再循環幾次，不會明顯失去活性。

2016年，赫羅納大學的Xavi Ribas 等[14]報告了一種有用的基于銅的催化劑的工具包，用于在使用芳基碘化物和溴化物的競爭反應中，對廣泛范圍的親核試劑進行化學選擇性芳基化。我們在這項工作中表明，各種酰胺的芳基化可以與胺（脂族或芳族）和酚衍生物發生芳基化正交反應。這種高的化學選擇性可以通過使用不同的配體來控制，從而在溫和的條件下產生所需的偶聯產物。對于電子偏置的碘苯和溴苯親電試劑，選擇性趨勢得以保持。

1.2 無過渡金屬參與類

2006年，愛荷華州立大學的Richard C.Larock課題組[15]通過在CsF 存在下使這些底物與各種鄰甲硅烷基芳基三氟甲磺酸酯反應，實現了一種高效的，無過渡金屬參與的酚和羧酸的O-芳基化反應方法。該反應條件非常溫和，芳基化產物的收率非常高，而且這種化學反應耐受各種官能團。

2011年，斯德哥爾摩大學的 Berit Olofsson 等[16]開發了一種溫和且無金屬參與的高效快速合成二芳基醚的方法。以傳統金屬催化的方法難易獲得的鄰位取代的二芳基醚在本反應條件下也能以較高的產率獲得。其中鹵代取代基，易于消旋的氨基酸衍生物和雜芳族化合物也是可以接受的。該方法在復雜分子的合成和制藥工業中具有很高的實用性。

2012年，斯德哥爾摩大學的Berit Olofsson 課題組[17]報道了一種苯酚和羧酸與二芳基碘鎓鹽之間的芳基化反應。該反應條件溫和，不含金屬，避免使用鹵化溶劑，添加劑和過量試劑。在短時間的反應之后，以優良的產率獲得產物。在親核試劑和二芳基碘鎓鹽中，空間位阻效應對反應沒有太大的影響，通過該反應可以合成鄰位取代和含有鹵素的二芳基醚。隨著二芳基碘鹽高效合成工藝的最新發展，該試劑現在價格低廉，易于獲得。由碘鎓試劑形成的碘雜芳烴副產物可定量回收并用于再生二芳基碘鎓鹽，具有較高的原子經濟性并對環境友好。

在2013年，斯德哥摩爾大學的Berit Olofsson課題組[18]報道了首例烯丙基和苯甲基醇與二芳基碘鎓鹽的芳基化反應。該反應在溫和、無金屬條件下生成烷基芳基醚。二芳基醚以酚類化合物為原料來合成，產率很高。該反應在低溫下在水中進行，避免了過量的偶聯副產物。

2 結論和未來展望

二芳基醚是許多天然產物和生物活性化合物的常見結構特征。萬古霉素和其他糖肽類抗生素以及含這種亞結構的抗艾滋病毒藥物如氯肽的全合成受到了廣泛的關注。盡管一個多世紀以來，人們一直致力于尋找有效的合成方法來取代此類化合物，但在生命科學和聚合物工業中仍難以獲得取代的二芳基醚。

本章綜述了二芳基醚合成的研究進展，為發展一種新型的合成方法提了參考價值；合成過程中廉價高效催化劑的使用和綠色環保的實驗條件備受關注，因此，構建一種新型的綠色環保的合成方法顯得尤為的重要。