納米藥物載體研究概述

張舒婷，吳華悅

（溫州大學，浙江 溫州 325035）

納米粒子藥物載體是納米級的藥物載體輸送系統，許多藥物由于其溶解性差、穩定性低、易于快速代謝、缺乏靶向功能、產生嚴重的毒副作用等缺點，造成藥物難以充分利用。納米粒子藥物載體是納米顆粒作為藥物載體，納米粒子利用自身的親、疏水基團，分子間的作用力包括疏水、靜電、氫鍵以及共價鍵作用對藥物進行包載或吸附，形成穩定的內包藥物的藥物遞送系統。納米粒子粒徑大小通常在1～1 000 nm 之間[1]。

使用納米粒子作為藥物載體可以增加不溶性藥物的溶解度，提高藥物的吸收率，提高藥物的靶向控釋能力，只在特定的環境中釋放藥物，可以減少藥物對正常組織的損傷，并可防止藥物過早降解[2]，具有重要的研究意義。

總結過去20年的研究，納米藥物載體材料的研究取得了巨大的進展。至今，納米粒子相關技術已經得到了廣泛的應用，例如孔二氧化硅、脂質體、聚合物膠束、金納米顆粒等的應用。這種類型的藥物載體通過擴散、滲透等方式控制小分子藥物以恰當的速度和濃度在體內釋放，以提高藥物的功效并減小其毒副作用[3]。本綜述著重于不同類型納米粒子藥物載體的研究進展及應用。

1 納米粒子藥物載體的分類

1.1 聚合物膠束類

聚合物膠束是由合成的兩親性嵌段自組裝自發形成的一種具有良好穩定性的聚集體，通常兩親性嵌段共聚物在水溶液中以親水和疏水達到平衡。其疏水端和不溶性藥物之間通過分子間鍵合，親水端通過將不溶性藥物與水溶性環境分離開來，從而形成穩定的膠束。隨著系統進入亞穩態，這些膠束相對穩定。KATAOKA 的研究小組是第一個提出將聚合物膠束用作藥物遞送系統的團隊。

過去幾年，關于聚合物膠束結構運用在藥物載體方面的研究取得了巨大的進展，這些研究揭示了聚合物膠束作為藥物載體的一些顯著優勢。與由膠束組成的低相對分子質量化合物不同，已知聚合物膠束具有“隱身特性”（血液中極長的循環），這一特性的獲得與其較高的結構穩定性直接關聯。發現即使沒有諸如抗體的生物學特異性配體，聚合物膠束系統也可以增強腫瘤的積累。

聚合物膠束的藥物控制釋放是評估膠束效果的重要因素，智能型膠束可通過外部或內部環境的刺激來控制藥物的釋放，例如溫度、pH、磁場、超聲振動、光變化等。其中，光觸發藥物釋放提供了一種操縱時空的方法，已經研究了在光刺激下從聚合物釋放分子的一系列應用，特別是藥物傳遞。光觸發過程可分為光誘導聚合物的降解和聚合物的光致極性改變這兩種方法。基于光敏聚合物的輸送系統的設計取決于光敏基團作為聚合物結構的引入它的一部分可以吸收光以觸發光化學反應，然后引起聚合物性質的變化。觸發負載分子的釋放通常可以通過觸發聚合物或配體的降解或引入它們來實現聚合物中引起非極性轉移的結構變化[4]。

1.2 納米脂質體類

脂質體是利用磷脂雙層膜組成的囊泡來包裹藥物的藥物傳遞系統。納米脂質具有良好的生物相容性、易降解性、降解尺寸可調整和易修改等優點，是一種良好的藥物載體，其粒徑一般在2 000 mn 左右。納米脂質體作為藥物載體既可包封親脂藥物亦可包封親水性藥物。納米脂質載體包封親脂性藥物以實現優秀的抗腫瘤作用，它可以改善藥物傳遞途徑的吸收，如胰島素納米脂質體、透皮納米柔性脂質體和生物高分子藥物等。經過親水材料修飾脂質體表面后通過靜脈注射可延長其循環時間，提高穩定性和藥物靶向性[5]。在熱敏的脂質體中包載藥物可根據相關等離子體納米顆粒的熱響應釋放藥物，脂質體在正常人體溫度條件下是穩定的，不會引起藥物的釋放。隨著溫度的增加，高于脂質體的相變溫度時，脂質體開始融化，脂質雙分子層流動性增加，其所包裹的藥物得以釋放。

藥物載體的靶向性分為主動靶向和被動靶向，被動靶向的原理是由于物理或藥理學因素增強了腫瘤部位的藥物聚集，例如線粒體具有較大的跨膜電位，很容易將帶正電的藥物被動導入線粒體，從而實現線粒體靶向。主動靶向則是由于藥物傳遞系統與細胞或組織成分之間的特異性結合所產生，與被動靶向相比，主動靶向能及時地將藥物分子傳遞到特定部位，因此目前，主動靶向是一種具有巨大吸引力的靶向技術，許多研究者用甘草次酸、葉酸、透明質酸、多肽、抗體等主動靶向小分子修飾納米藥物載體[6]。

藥物在體內傳遞到靶細胞，體現出主動靶向技術的優勢，因為這種技術可以實現藥物生物利用度最大化，減少藥物對正常組織的毒副作用，這種優勢使得主動靶向技術在腫瘤治療方面具有極高的應用價值。多數抗癌藥治療效果并不明顯，為了構建主動靶向藥物載體，納米粒子由特定受體和靶細胞上特定的配體結合。非靶向藥物納米顆粒對腫瘤具有選擇性，其中不乏被批準用于臨床的例子。由于腫瘤血管結構完整性差、管壁間隙較寬、淋巴回流缺失，被動靶向通過EPR 作用導致腫瘤組織內納米藥物載體特異性富集于腫瘤部位。這種高滲透和滲透（EPR）效應在許多情況下已被證實[7]。相比之下，主動靶向則可導致更高的藥物腫瘤內累積，可導致更高的細胞內藥物濃度。

1.3 介孔二氧化硅類

介孔二氧化硅納米粒子具有穩定性高、表面積大、孔徑可調、載藥量大、生物相容性好等優點，是納米粒子藥物載體中最具潛力的一種。介孔二氧化硅通過改變實驗配比，可以輕易調整二氧化硅的粒徑、形貌和孔結構，并且可以與磁性粒子、靶分子、熒光分子等結合，組裝成多功能藥物傳遞系統，具有診斷、治療、成像、等功能。介孔材料表面的一些活性分子，能夠堵塞孔隙，控制藥物分子在適當的時間釋放，并具有對環境刺激作出響應功能。首次使用介孔二氧化硅研究環境刺激藥物的釋放由LIN[8]提出，介孔二氧化硅通過響應性納米載體控制。JANG[9]等在載藥介孔氧化硅表面修飾羧基功能化螺吡喃，羧基的疏水性可以將藥物包封在孔內。紫外線照射下，螺吡喃結構改變，表面變成親水基團，導致藥物釋放，從而達到治療的目的。

1.4 金納米顆粒類

金納米粒子因其自身的獨特性質在藥物載體的研究中得到了廣泛的應用。納米粒子使簡單的金硫醇生物偶聯化學和表面功能化，治療分子形成靶向配體或分子表面鈍化處理增加了生物相容性和低毒性，除此之外，還可以通過對金納米粒子的結構光學性質的控制來調節其結構，使得它們可以最大限度地吸收（λ≈ 650～1 350 nm）的近紅外（NIR）光。此波長下的近紅外光可實現理想的光熱治療，因為該波長的光有利于穿透健康組織到達含有金納米顆粒的腫瘤組織中，并與紫外光相比能夠有效降低對人體健康組織的光損傷。

目前已知用于納米技術治療癌癥研究的納米顆粒主要有脂質體、樹枝狀大分子、聚合物、量子點、碳納米管、氟化碳、氧化鐵、金納米顆粒等。近10年來，應用金納米粒子用于治療癌癥得到了廣泛的關注，研究表明其在癌癥治療方面具有重要的應用價值和巨大的前景[10]。關于癌癥治療的金納米粒子顆粒的應用可總結為4 個方面。

1）光熱治療。在光照射條件下，表面等離子體共振金納米粒子表面電子被激發產生強烈的共振，在極短的時間內發生快速光熱轉換，金納米粒子進入癌細胞的方法有很多種，如結合特異性抗體、理代謝轉運，一旦金納米顆粒進入細胞內便可進行自我組裝，在細胞內形成大的囊泡，這種囊泡可以更有效地殺死腫瘤細胞。另外通過局部高溫熱輻射破壞細胞膜和細胞內蛋白質，亦可殺死腫瘤細胞，在41～47 ℃下條件下作用10 min 便可達到此效果[11]。

2）光動力治療（Photodynamic Therapy,PDT）。PDT已成為癌癥和其他疾病的重要治療方法之一，光敏劑一般需要傳遞系統結合作用，因為大多數光敏劑具有高度疏水性，大多數科學家認為GNPs 可以提高不同光敏劑的單線態氧生成和提高光動力治療效率，引起這一現象的原因可能是金屬納米粒子的表面等離子體共振。經報道，金納米粒對癌細胞的殺傷能力主要是因為金納米粒子的效率提高其給藥效率，并且金納米粒子還可以產生活性氧，與金納米粒子介導的光熱治療結合。這種由光敏劑引起的光熱治療與光動治療的結合，能夠在不同部位的細胞組織中起重要作用。

3）增加細胞內光輻射的敏感度。這種效果實現的條件是千伏或兆伏電壓，在體內或者體外都可實現[12]。米顆粒的濃度、大小、類型、細胞內的位置、使用的細胞和輻射所使用的能量等，決定了GNPs的放射增敏度。

4）作為藥物載體。金納米顆粒可以負載藥物進入腫瘤細胞，多肽、葉酸、抗體等均可與金納米顆粒結合，此時金納米顆粒作為一種載體，可傳遞藥物與基因進入腫瘤組織，并且通過上述光熱效應來控制藥物釋放[13]。

2 結束語

隨著納米材料的迅速發展，越來越多的納米藥物載體被合成與應用到醫藥領域。關于未來納米材料藥物載體的發展，應該著重智能型納米藥物載體的研究，這類納米藥物載體可以通過感應病灶組織環境信息的變化，從而達到控釋藥物的目的。但納米材料作為藥物載體，在應用過程中仍存在一些問題有待解決，例如納米粒子的不穩定性、生物分布不均勻、體內清除率低等，設計出理想的納米藥物載體仍然是亟待解決的難題。