攀登科學頂峰 沖破腫瘤迷霧
——記昆明理工大學生命科學與技術學院副教授葉瑞絨

李明麗

據世界衛生組織（WHO）統計，全世界有3/5的人死于癌癥、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系統疾病這4大類疾病，癌癥則是其中最主要的死因之一。據國家衛生部第三次全國死因調查結果顯示，癌癥僅次于心腦血管疾病，已經成為我國人口第二大死亡原因，占死亡總數的22.32%。

目前，藥物治療是當今臨床治療腫瘤的重要手段之一。隨著分子腫瘤學、分子藥理學的發展，腫瘤背后的本質問題正在逐步“透明化”。大規?？焖俸Y選、組合化學、基因工程等先進技術的發明和應用也進一步加速了藥物的開發進程，標志著抗腫瘤藥物的研究與開發已進入一個嶄新的時代。

新時代迎來了分子靶向藥物這一研究理念，且已于近年來滲入全球抗腫瘤藥物開發的各個領域，其不僅提高了部分化療耐藥腫瘤的療效，在耐受性方面也具有很大優勢。在已經從事多年靶向性金屬抗腫瘤藥物設計、抗腫瘤活性及機制研究的葉瑞絨看來，靶向藥物之間的強強聯合極有望進一步提高藥物療效。多年來，她在該領域里潛心研究，已獲得2017年云南省首批“千人計劃”青年人才稱號等榮譽，并將研究重點放在組蛋白去乙酰化酶、線粒體和溶酶體等與腫瘤密切相關的蛋白分子和亞細胞器上，設計合成出一系列金屬配合物，將其作為新穎的抑制劑、光動力治療試劑，并研究了它們的抗腫瘤機制，為迎接抗腫瘤藥物研究的新時代做了十足的準備。

一切都是最好的安排

葉瑞絨目前所從事的研究屬于生物無機化學領域，說起與該領域的結緣，她直言自己也有些“稀里糊涂”。“當時我是在導師的建議下，才選擇了無機化學這個專業，沒想到越了解越覺得有興趣?！睂θ~瑞絨來說，也許一切都是最好的安排，憑借本科時期優異的成績，2010年在四川大學完成本科學業后，葉瑞絨被保送到中山大學無機化學專業進行碩博連讀，自此找到了科研的方向。

博士期間，她長期致力于靶向型磷光金屬配合物的診療抗腫瘤性質研究，在金屬配合物的合成路線設計、小分子與生物大分子的相互作用以及抗腫瘤機制等研究領域，均積累了豐富的理論基礎和研究經驗。

在無機藥物研究上，大名鼎鼎的“貴金屬”鉑除了用于奢侈品制造，還被應用在臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物中，可以說在該領域里早已“家喻戶曉”了。而除了鉑類藥物，近年來非鉑類藥物也吸引了科研人員越來越多的關注。“非鉑類藥物具有豐富的光物理和光化學性質、氧化還原性質、多樣的幾何構型，而且水溶性也很好，我所在的課題組就針對非鉑類藥物釕(Ⅱ)、銥（Ⅲ)、錸（Ⅰ）配合物進行了研究?！比~瑞絨介紹。

葉瑞絨（中）與2016級碩士畢業生合影

葉瑞絨與團隊先后報道了3個組蛋白去乙?；赴邢虻尼?Ⅱ)多吡啶配合物，在對此類化合物的體外抗腫瘤活性及組蛋白去乙酰化酶抑制活性進行篩選后，他們最終發現此系列磷光釕(Ⅱ)多吡啶配合物可能代表了一類潛在的具有成像和治療應用雙重功能的靶向組蛋白去乙?；傅目鼓[瘤試劑，研究成果還作為封面文章發表在Chem.Eur.J.上。

隨后，她對金屬銥(Ⅲ)展開研究，通過報道出3個組蛋白去乙?；赴邢虻沫h金屬銥(Ⅲ)配合物，她驚奇地發現此類配合物還是個“兩面派”。當其面對癌細胞時，會具有較低的暗毒性，而一旦當其進入細胞，經過紫外光或可見光的照射后，就會變得“活潑”，其抗腫瘤活性會大大提升。這就說明這些配合物通過抑制去乙酰化酶，進行光照后會產生活性氧并損傷線粒體，從而誘導細胞凋亡。繼而，她又報道了一系列具有雙光子成像能力的環金屬銥(Ⅲ)配合物，可以作為一類新的診療試劑，用于誘導及實時跟蹤線粒體的形態變化，結果發表在Dalton Trans.上，得到廣泛關注。

興趣是葉瑞絨科研路上巨大的推動力，在完成對金屬銥的研究后，她興致勃勃地報道了一個線粒體靶向的三羰基錸(Ⅰ)—組蛋白去乙?；敢种苿??！斑@種配合物能通過副凋亡的途徑來誘導細胞死亡?！睋~瑞絨介紹，只要結合這種配合物本身所具有的獨特成像和抗腫瘤的性質，就能實時監測副凋亡過程中線粒體的形態變化。

博士期間取得的一系列成果給葉瑞絨帶來很大鼓勵，也讓她更有信心面對接下來的研究。

深入探索 積淀前行

興趣一旦開始，便會相伴一生。自從接觸到生物無機化學，它便在葉瑞絨心中生根發芽，隨著研究程度的逐步深入，各種金屬配合物的研發總能為她帶來思維的碰撞，幫助她找到科研的自信。越是深入，她越是能感受到其中的魅力。

指導學生實驗

在博士后工作期間，她進一步對金屬配合物進行了深入挖掘，在“靶向組蛋白去甲基化酶的磷光金屬配合物的診療性質研究”這一項目中，她基于組蛋白去乙?；敢种苿┍焖?，構建了系列丙戊酸偶聯的環金屬銥(Ⅲ)配合物，并在體外借助熒光光譜和質譜研究了該系列配合物的酯酶水解斷裂活性。經研究，她發現上述配合物均能快速水解，釋放出活性藥物丙戊酸和環金屬銥部分。在進行體外HDAC活性抑制實驗后，證實了釋放出的丙戊酸對酶具有明顯的抑制效果。接下來，葉瑞絨還進一步對配合物的抗腫瘤機制展開研究，印證了配合物能定位于線粒體，可以通過提高細胞內的活性氧水平、誘導線粒體通路的凋亡來發揮作用。

在對各種金屬配合物的診療抗腫瘤性質進行研究后，葉瑞絨又有了新的研究想法。2017年，在完成博士后工作后，她來到昆明理工大學生命科學與技術學院任職，開始針對抗腫瘤藥物的主要來源——天然產物進行研究。她以天然來源小分子喜樹堿作為研究對象，將這種具有生物活性的天然小分子引入到發光的金屬配合物上。她表示，發光的金屬配合物可作為指示燈，來幫助找到天然小分子藥物潛在的抗腫瘤靶點。而且她還打算結合她在博士期間的研究，從金屬部分的特定修飾入手，實現化合物的細胞器靶向，從而實現靶向性治療。此外，葉瑞絨認為還可以結合金屬配合物特有的抗腫瘤活性，將天然小分子與其合二為一，最終開發出診療一體化藥物，提高治療效果。

目前相關研究還在順利進行中，回望已經取得的多項突破，葉瑞絨沒有覺得輕松，感受更多的是收獲了滿滿的研究動力。她表示，接下來會乘勝追擊，首先要篩選化合物的抗腫瘤活性，而后要尋找切實可行的天然小分子修飾策略，進而還要探究金屬中心對天然小分子抗腫瘤活性及抗腫瘤機制的影響。面對多項研究任務，葉瑞絨充滿激情，也期待在抗腫瘤藥物的研究上再創輝煌。