戈利木單抗配合來氟米特治療甲氨蝶呤療效不佳活動性類風濕關節炎的療效探析

潘 璐， 趙 華， 牛 剛， 方 皓

(1.四川大學華西醫院風濕免疫科/華西護理學院， 四川 成都 610041 2.四川省腫瘤醫院研究所， 四川 成都 610041)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)好發于中年女性，是造成我國人口勞動力下降甚至喪失的主要致病因素[1]。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)屬于抗風濕性藥物(DMARDs)，是治療RA的錨定藥物，但30～40%的RA患者服用MTX后出現不同程度的副反應，直接影響治療效果[2]。有研究提出[3]，對于MTX治療不佳的活動期RA患者采用來氟米特聯合腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制劑治療效果較佳，伐利木單抗屬于新TNF-α抑制劑，為研究伐利木單抗聯合來氟米特在MTX治療效果不佳的活動性RA患者中的治療效果，我院開展如下研究。

1 資料與方法

1.1一般資料:將醫院2016年12月至2018年12月收治的70例MTX治療效果不佳的活動性RA患者納為研究對象，采用簡單隨機分組法，用隨機數字表法將其均分為觀察組與對照組，其中觀察組男12例，女23例，年齡36～77歲，平均年齡(56.67±6.58)歲，RA病史3～10年，平均(6.11±1.27)年；對照組男10例，女25例，年齡35～79歲，平均年齡(58.13±7.34)歲，RA病史3～10年，平均(6.57±1.34)年，兩組一般資料無顯著性差異(P>0.05)，本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情且同意。納入標準:患者均符合美國風濕病協會(ACR)制定的相關標準[4]，且疾病處于活動期；關節腫脹數目≥4個，關節壓痛數目≥6個，晨僵時間≥45min；既往接受MTX治療三個月以上，但病情未見明顯改善；患者參與研究前一個月內未接受任何影響實驗結果的其他治療。排除標準:排除合并感染者、惡性腫瘤者，既往活動性肺結核史者、內分泌疾病者，妊娠期或哺乳期婦女。

1.2方法:對照組患者服用來氟米特(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國家食品藥品監督管理局國家藥品標準YBH01032005)，20mg/次，1次/d，觀察組在以上基礎上皮下注射戈利木單抗(Centocor Ortho Biotech Inc生產)，50mg/次，2次/周，連續治療3個月后評估兩組療效。

1.3觀察指標:①統計患者治療前后晨僵時間、關節腫脹數目及壓痛數目。②分別記錄治療前后患者疼痛VAS評分與醫生對患者疾病情況的視覺模擬疼痛評分(visual analog scale,VAS)，VAS評分范圍0～10分，得分與患者疼痛程度呈正比。③分別于治療前后取患者空腹靜脈血5mL，檢測血沉(Erythrocyte Sedimentation Rate,ESR)、C反應蛋白(C-reactionprotein,CRP)、類風濕因子(rheumatoid factor,RF)水平。④分別于治療前后，取患者空腹靜脈血5mL，采用酶聯免疫吸附法測定血清血清白介素-1β(IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，采用單克隆免疫比濁法測定血漿纖維蛋白/纖維蛋白原降解產物(fibrinogen degradation products,FDP)及D-二聚體((D-dimer,DD)水平。⑤統計兩組治療效果:參照ACR制定的活動性RA療效評定標準[5]對兩組治療效果進行評估，分為ACR20、ACR50與ACR70，其中ACR20為壓痛關節數改善≥20%，腫脹關節數目改善≥20%，患者疼痛評估、疾病活動性總體評價、醫生對疾病活動性評價、ESR、CRP或RF急性反應物5項中有3項改善超過20%；ACR50是指以上指標改善率超過50%；ACR70指以上指標改善率超過70%。⑥統計兩組用藥不良反應。

2 結 果

2.1兩組治療前后晨僵時間、關節腫脹及壓痛情況比較:治療后，兩組晨僵時間均顯著縮短，關節腫脹及壓痛數目均顯著下降(P<0.05)，且觀察組治療后晨僵時間、關節腫脹及壓痛數目均顯著短于(少于)對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后晨僵時間關節腫脹及壓痛情況比較

2.2兩組治療前后患者及醫生VAS評分比較:治療后，兩組患者及醫生VAS評分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療后患者及醫生VAS評分顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后患者及醫生VAS評分比較分)

2.3兩組治療前后ESR、CRP及RF水平比較:治療后，兩組ESR、CRP及RF水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者治療后ESR、CRP及RF水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療前后血清相關物質水平比較:治療后，兩組血清IL-1β、TNF-α、FDP及DD水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療后血清IL-1β、TNF-α、FDP及DD水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.5兩組治療效果比較:觀察組ARC50及ARC70占比明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

2.6兩組不良反應比較:兩組藥物不良反應差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表3 兩組治療前后ESR CRP及RF水平比較

表4 兩組治療前后血清相關物質水平比較

表5 兩組治療效果比較n(%)

表6 兩組不良反應比較n(%)

3 討 論

RA是一種慢性全身性自身免疫性炎癥，以對稱性、多滑膜關節炎與關節外病變為主要表現，疾病好發于手、足、腕等小關節，隨著病情發展最終將造成關節畸形并喪失功能[6]。藥物干預是治療RA的主要方式之一，而MTX屬于抗風濕性藥物(DMARDs)，是治療RA的錨定藥物，但MTX用藥后效果不佳者急需新的代替性藥物方案。我院將MXT治療效果不佳的70例活動性RA者納為研究對象，隨機將其分為來氟米特及伐利木單抗聯合來氟米特治療，研究發現，聯合用藥可有效緩解患者晨僵、關節腫脹及壓痛情況，降低疾病疼痛感，提高治療效果，且藥物不良反應較低。

來氟米特是一種新型異惡唑類免疫抑制劑，口服后在腸壁與肝臟內迅速轉化為活性代謝物質A771726，該活性物質能抑制二氫乳清酸脫氫酶與絡氨酸激酶活性，減少嘧啶生產，進而阻礙DNA合成，抑制活化淋巴細胞的增殖，此外，雷夫米特還可減少外周單核細胞聚集，抑制TNF-κβ依賴相關基因的表達，并對炎癥前組織溶解酶產生的IL-1β表達產生抑制作用[7]。本文對照組MTX療效不佳者僅服用來氟米特，結果提示，患者治療后晨僵時間明顯縮短，關節腫脹壓痛情況也明顯好轉，ESR、CRP及RF水平也明顯降低，提示來氟米特在RA中的應用價值，與楊茹等[8]研究結果一致。

隨著臨床研究的不斷深入，我們發現RA發病過程中，伴隨著多種炎癥細胞因子的活化，其中TNF-α可激活血管內皮細胞，增強內皮細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達，促進血管內皮黏附，還可增加滑膜與內皮細胞成纖維細胞生長因子(FGF)釋放，促進TNF-α、IL-8等物質等生成，進一步加重組織損傷，參與了疾病進展的整個過程[9]。而TNF-α抑制劑能有效緩解RA病情，減輕炎癥及關節破壞，伐利木單抗是新型人抗TNF單克隆抗體，能以跨膜活性與可溶性形式與TNF-α結合，降低其生物活性，進而控制疾病進展[10]。本文觀察組采用伐利木單抗聯合來氟米特治療后，其晨僵時間明顯縮短，關節腫脹、疼痛情況明顯好轉，ESR、CRP及RF水平也明顯降低，且各指標水平均優于對照組。

TNF-α、IL-1在促進RA發病及病情發展中其中至關重要的作用，本文研究發現是，經伐利木單抗治療后，患者血清TNF-α及IL-1β水平明顯降低，提示抗TNF-α可有效抑制TNF-α生物活性，減輕疾病壓力，提高治療效果。而FDP是纖維蛋白被降解的產物的總稱，作為纖溶亢進的標志分子，血清FDP水平升高反映了患者機體纖溶功能亢進，而DD是交聯纖維蛋白經纖溶酶降解后的特征性產物，其血清含量增高代表了機體內存在纖維蛋白血栓及繼發性纖溶亢進。本文觀察組經治療后，以上物質水平均明顯降低，提示RA患者機體纖溶亢進情況減輕，RA病情得以緩解。

綜上所述，伐利木單抗聯合來氟米特在MTX治療效果不佳的活動性RA患者中具有良好的治療效果，能有效緩解患者晨僵、關節腫脹壓痛等臨床癥狀，降低其ESR、CRP、RF及血清相關炎癥物質水平，提高治療效果，且不增加不良反應，值得臨床推廣。