5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康方案在老年晚期胃癌姑息治療中的臨床療效

劉越，盛晶，趙得堡，杜云輝，萬里新

南陽市中心醫院腫瘤科，河南 南陽4730000

胃癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，由于發病早期尚無特異性臨床癥狀或體征，大多數患者確診時已錯過最佳治療時機，雖然有部分患者新輔助化療后能夠進行外科手術治療，但仍有患者錯失了手術治療時機[1-2]。目前，對于臨床上錯過手術治療時機的老年晚期胃癌患者，主要采取化療的方式進行治療。奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶類藥物均是臨床常用的化療藥物，可以單獨或聯合應用。相關研究顯示，聯合應用不同化療藥物的患者比應用單藥化療患者的生存時間更長，生活質量更高[3-4]。研究表明，5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康（FOLFOXIRI）方案能夠有效提高結直腸癌患者的臨床療效[5]，但關于該方案對老年晚期胃癌的治療效果鮮有報道。本研究主要對FOLFOXIRI 方案應用于老年晚期胃癌姑息化療中的臨床療效進行探討，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017 年3 月至2019 年5 月南陽市中心醫院收治的老年81 例晚期胃癌患者作為研究對象。納入標準：①均經病理診斷為胃癌[6]；②年齡為65～76 歲；③距離最近化療的時間≥6 個月。排除標準：①伴有其他惡性腫瘤；②伴有慢性或急性感染；③伴有精神類疾病；④同時參與其他臨床試驗或過敏體質者。采用隨機數字表法將81 例老年晚期胃癌患者隨機分為研究組（n=41）與對照組（n=40）。研究組中，男27 例，女14 例；年齡65～76 歲，平均（68.49±7.28）歲；TNM 分期：Ⅲ期18 例，Ⅳ期23 例。對照組中，男25 例，女15 例；年齡66～74 歲，平均（69.87±6.92）歲；TNM 分期：Ⅲ期19 例，Ⅳ期21 例。兩組患者的性別、年齡、TNM 分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，且所有患者及家屬均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予卡培他濱單藥治療，劑量為800 mg/m2，2 次/天，分別于早飯和晚飯后30 min 口服，連續口服2 周后停藥1 周；以21 天為一個化療周期，連續化療2 個周期。研究組患者給予FOLF‐OXIRI 方案治療：5-氟尿嘧啶注射液，注射用亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康。第1 天，靜脈滴注伊立替康125 mg/m2，2 h 內滴完；靜脈滴注奧沙利鉑85 mg/m2，2 h 內滴完；靜脈滴注200 mg/m2亞葉酸鈣，2 h 內滴完。第1～2 天，靜脈推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2，隨后持續靜脈滴注600 mg/m2，22 h 內滴完。21 天為1 個化療周期，連續化療2 個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

①評價并比較兩組患者治療后的臨床療效。根據世界衛生組織制定的實體瘤療效評價標準評價臨床療效：完全緩解（complete response，CR）：腫瘤全部消失，并且能夠維持1 個月以上；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶的最大垂直徑及最大直徑的乘積減少＞50%，并且能夠維持1 個月以上，同時未出現新病灶；疾病穩定（stability disease，SD）：腫瘤病灶兩徑縮小≤50%，或增大＜25%，且未出現新病灶；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶兩徑乘積增大≥25%或出現新病灶。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②采取健康調查簡表（the MOS item short form health survey，SF-36）[7]評價兩組患者治療前后的生存質量，該簡表包括生理狀況、情感狀況、功能狀況、社會/家庭狀況。生理狀況、情感狀況評分越低表明生存質量越好，功能狀況、社會/家庭狀況評分越高表明生存質量越好。③采用流式細胞儀檢測兩組患者化療前后的免疫功能指標，包括自然殺傷（natural killer，NK）細胞、CD8+、CD4+、CD3+水平；④比較兩組患者的不良反應發生情況，包括胃腸道反應、手足綜合征、骨髓抑制、中性粒細胞減少等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的總有效率為60.98%（25/41），高于對照組患者的35.00%（14/40），差異有統計學意義（χ2=5.472，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 生存質量評分的比較

治療前，兩組患者的生存質量評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的生理狀況、情感狀況評分均低于本組治療前，功能狀況、社會/家庭狀況評分均高于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，研究組患者的生理狀況、情感狀況評分均低于對照組，功能狀況、社會/家庭狀況評分均高于對照組，差異均有統計 學 意 義（t=13.291、16.701、8.345、9.488，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后生存質量評分的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后生存質量評分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

維度生理狀況情感狀況功能狀況社會/家庭狀況時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=41）17.76±1.92 6.49±1.08a b 21.09±2.86 10.11±1.38a b 14.10±2.01 27.68±3.91a b 15.68±2.92 30.09±4.19a b對照組（n=40）17.67±1.65 10.21±1.42a 21.65±2.87 16.24±1.89a 14.08±2.19 21.42±2.72a 15.63±2.74 21.69±3.76a

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者的免疫功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的NK細胞、CD8+、CD4+、CD3+水平均較本組治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，對照組患者的NK 細胞、CD8+、CD4+、CD3+水平均低于研究組，差異均有統計學意義（t=19.356、11.764、12.272、11.144，P＜0.05）。（表3）

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者胃腸道反應、手足綜合征、骨髓抑制、中性粒細胞減少、血小板減少的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標的比較（%，±s）

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標的比較（%，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標NK細胞CD8+CD4+CD3+時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=41）19.68±1.54 15.73±1.32a b 29.32±3.57 24.56±2.48a b 35.87±3.09 30.43±2.54a b 65.19±4.91 60.19±3.24a b對照組（n=40）19.87±1.63 10.42±1.14a 28.68±3.32 19.39±1.27a 36.18±2.87 24.79±1.43a 65.28±4.18 53.42±2.09a

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

胃癌的病死率較高，在惡性腫瘤中位居第2位。由于胃癌的早期癥狀主要為飽脹感、疼痛、腹脹等，不具有典型的特征，極易被誤診為胃潰瘍、胃炎等疾病，因此，多數患者于確診時已經失去手術治療的機會，即使經部分切除病灶手術治療后也會有大部分患者出現淋巴結、腹膜及其他臟器轉移，故僅能夠進行以化療為主的綜合治療[8-9]。目前，應用于胃癌的化療藥物包括紫杉類、氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑，但是，由于晚期胃癌患者體質較差，多合并貧血，且伴有食管反流、食欲缺乏、消化道梗阻等病癥，與其他部位的惡性腫瘤患者相比，晚期胃癌患者對化療的耐受性較差，因此，臨床上，對于晚期胃癌患者，多采取多種化學藥物聯合應用的化學治療方法[10-12]。

奧沙利鉑是第3 代鉑類化學藥物，能夠轉化為衍生物，對腫瘤細胞DNA 的復制和轉錄進行抑制。奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶類藥物的化療方案常被用于胃癌姑息性化學治療及輔助化學治療[13]。有研究表明，亞葉酸鈣+氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑治療惡性腫瘤患者的有效緩解率為38%～45%，中位生存期為8～11 個月[14]。伊立替康能夠特異性抑制DNA 拓撲異構酶Ⅰ，通過抑制DNA 雙螺旋打開，從而阻礙DNA 復制，發揮抗腫瘤的作用，臨床上常被應用于晚期肺癌及結直腸癌的治療中。本研究對于晚期胃癌患者應用FOLFOXIRI 方案進行姑息治療，結果顯示，研究組患者的總有效率高于對照組，說明FOLFOXIRI 方案能夠有效提高晚期胃癌患者的臨床療效，分析其原因主要為單藥的化療效果較弱，多種藥物聯合應用會發揮協同增效的作用。生存質量是評價晚期惡性腫瘤患者治療效果的重要指標之一。本研究中，治療后，研究組患者的生理狀況、情感狀況評分均低于對照組，功能狀況、社會/家庭狀況評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示FOLFOXIRI 方案能夠有效改善患者的生存質量，分析其原因主要是FOLFOXIRI 方案能夠使研究組患者的生理狀況、情感狀況得到改善，功能狀況、社會/家庭狀況評分也高于對照組，其生存質量也因此得到改善。免疫指標的檢測有助于評估胃癌等腫瘤患者的免疫狀態，NK 細胞、CD8+、CD4+、CD3+均能夠有效反映機體的免疫狀態。本研究結果顯示，對照組患者的NK 細胞、CD8+、CD4+、CD3+水平均低于研究組，進一步證實了FOLFOXIRI 方案的有效性。有研究發現，3 種化學藥物聯合應用會增加不良反應[15]，與本研究結果不符。本研究結果顯示，兩組患者胃腸道反應、手足綜合征、骨髓抑制、中性粒細胞減少、血小板減少的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），這可能是由本研究較少的樣本量和樣本的個體差異造成的。

綜上所述，FOLFOXIRI 方案應用于老年晚期胃癌姑息化療可有效提高患者的臨床療效，改善患者的生存質量及免疫功能狀態，值得臨床推廣。本研究的不足之處在于樣本量較少，且僅評估了近期療效，未對遠期療效進行跟蹤、隨訪，在今后的研究中，還需要進一步增加樣本量，擴大研究中心，進行更深入的研究。