表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的療效分析

王鵬，董玉，丁海霞，董衛(wèi)俠，王冠杰

西安市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，西安7100010

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是惡性腫瘤死亡的主要原因之一[1]。80%左右的NSCLC 患者首次確診時已為晚期患者，5年生存率較低[2]?；熓峭砥贜SCLC 的常見治療方法，其療效肯定，但化療導(dǎo)致的惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、白細胞計數(shù)降低等不良反應(yīng)使患者的免疫功能下降，造成腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，降低患者的生存率[3]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epider‐mal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的療效優(yōu)于化療[4-5]。臨床常用的EGFR-TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼等藥物及其聯(lián)合抑制劑。研究顯示，EGFR突變陽性的患者接受吉非替尼一線治療后，其無進展生存期明顯長于接受化療的患者，且不良反應(yīng)明顯減少[6]。亦有研究顯示，厄洛替尼一線治療EGFR突變陽性患者的生存獲益優(yōu)于化療[7]。然而，雖然EGFR-TKI 明顯提高了臨床療效，延長了患者的生存期，但大多數(shù)患者經(jīng)EG‐FR-TKI 治療一段時間后會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥的現(xiàn)象而導(dǎo)致治療失敗，影響總生存期[8-9]。因此，延緩和克服EGFR-TKI 的耐藥性成為臨床研究的重點。EGFR-TKI 聯(lián)合化療一線治療可明顯延緩?fù)砥贜SCLC 的進展[10]。劉菁菁等[11]發(fā)現(xiàn)，針對一線治療失敗的晚期NSCLC 患者，EGFR-TKI 聯(lián)合化療可提高其客觀緩解率，并延長其無進展生存期（pro‐gression free survival，PFS）。因此，EGFR-TKI 聯(lián)合化療可能存在潛在的臨床獲益，但也有研究表明，EGFR-TKI 聯(lián)合化療并不能延長患者的生存期[12]。基于上述研究，本研究旨在探討EGFR-TKI 聯(lián)合化療與EGFR-TKI 單藥一線治療攜帶EGFR突變基因的晚期NSCLC 患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年2 月至2018 年2 月于西安市中心醫(yī)院接受治療的NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細胞學(xué)檢測確診為Ⅲb 或Ⅳ期NSCLC，并攜帶EGFR突變基因；②未接受過免疫治療、化療或生物治療；③生存期超過3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并嚴重的心、肝、腎功能障礙；③接受過重大手術(shù)或傷口未愈合；④合并高血壓。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入150例Ⅲb 或Ⅳ期NSCLC 患者，并根據(jù)治療方法的不同將其分為觀察組和對照組，每組75 例。150 例NSCLC 患者中，男84 例，女66 例；年齡25～60 歲，平均（45.20±6.86）歲。兩組患者的性別、年齡、EGFR突變類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 方法

對照組給予厄洛替尼（每次150 mg，每天1 次，飯前1 h 或飯后2 h 服用）或吉非替尼（每次250 mg，每天1 次，空腹或與食物同服）進行治療，3 周為1個周期，持續(xù)治療2 個周期。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合順鉑（75 mg/m2）進行治療，每天1 次，采用靜脈滴注，3 周為1 個周期，持續(xù)治療2 個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①對全部患者均隨訪2 年，記錄患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）。PFS 定義為從接受治療之日始至腫瘤進展或患者死亡的時間。對末次隨訪時疾病未進展以及失訪的患者，以末次隨訪時間作為隨訪截止日期。②采用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（common terminology crite‐ria for adverse events，CTCAE）4.0 版[13]評價并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，共分為0～4 級，3～4級為嚴重不良反應(yīng)。

治療期間，每1 個月采用計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等對患者進行影像學(xué)檢查。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evalua‐tion criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版[14]評價療效。①完全緩解（complete response，CR）：目標(biāo)病灶與非目標(biāo)病灶全部消失，腫瘤標(biāo)志物水平正常；②部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；③疾病進展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶或非目標(biāo)病灶進展；④疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和縮小未達到PR，或增加未達到PD，1 個及以上非目標(biāo)病灶或標(biāo)志物水平異常。客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用GraphPad Prims 8.0 繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的ORR與DCR分別為69.33%（52/75）、94.67%（71/75），分別高于對照組患者的45.33%（34/75）、84.00%（63/75），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.830、4.478，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效

2.2 生存情況的比較

觀察組患者的中位PFS 為13.5 個月（95%CI：11.621～15.349），長于對照組患者的9.0 個月（95%CI：7.903～10.889），差 異 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=75）和對照組（n=75）晚期NSCLC患者的無進展生存曲線

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)，包括皮疹、消化道反應(yīng)和骨髓抑制。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均未發(fā)生4 級嚴重不良反應(yīng)，且觀察組并未出現(xiàn)3 級皮疹和骨髓抑制的不良反應(yīng)。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

肺癌的發(fā)病率與病死率均位于惡性腫瘤之首，其中，約80%的肺癌患者為NSCLC 患者，且大多數(shù)NSCLC 患者確診時已為晚期，錯失了手術(shù)治療的機會[15]。化療是晚期NSCLC 的主要治療方法，但一線化療的有效率僅為30%左右，二線化療后患者的PFS 僅約4 個月，三線化療的療效則進一步下降[16]。分子靶向藥物是治療NSCLC 的有效方法，以EGFR 為主要靶點的EGFR-TKI 是近年來該領(lǐng)域的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI 一線治療使EGFR突變的晚期NSCLC 患者獲得了一定的生存獲益，但是EGFR-TKI 的不良反應(yīng)較大，可使患者因無法耐受而減少藥量或終止服藥，且EGFRTKI 還會引發(fā)繼發(fā)性耐藥，嚴重影響療效[17-18]。因此，減少EGFR-TKI 的不良反應(yīng)和患者的耐藥性至關(guān)重要。

有研究報道，以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合EGFRTKI 作為一線治療方法較單藥EGFR-TKI 能夠明顯提高EGFR敏感基因突變陽性的NSCLC 初治患者的有效率和控制率[19]。本研究分析了EGFR突變陽性包括Del19 與L858R 兩個突變亞型的晚期NSCLC 患者的臨床資料，對照組給予單藥EGFRTKI 治療，觀察組給予EGFR-TKI 聯(lián)合化療治療，結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR、DCR 明顯高于對照組，表明EGFR-TKI 聯(lián)合化療可有效提高晚期NSCLC 的臨床療效。

研究發(fā)現(xiàn)，與單獨服用厄洛替尼相比，厄洛替尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療EGFR突變患者可明顯延長患者的PFS[20]。也有研究顯示，與序貫化療一線治療相比，吉非替尼聯(lián)合化療在延長EGFR突變晚期NSCLC 患者的總生存期方面具有顯著優(yōu)勢，但患者的PFS 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的中位PFS 長于對照組，表明EGFR-TKI 聯(lián)合化療可有效延長晚期NSCLC 患者的PFS。但由于本研究納入的樣本量較小，且在隨訪過程中存在患者失訪的情況，因此，還需更多的臨床數(shù)據(jù)加以驗證。

此外，EGFR-TKI 聯(lián)合化療治療NSCLC 的不良反應(yīng)也是臨床關(guān)注的重點。李輝等[22]指出，吉非替尼聯(lián)合化療治療NSCLC 未明顯增加不良反應(yīng)，且患者的耐受性良好。Meta 數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，與單用EGFR-TKI 相比，EGFR-TKI 聯(lián)合化療的不良反應(yīng)雖有所增加，但兩組患者3 級以上的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組患者皮疹、消化道反應(yīng)以及骨髓抑制不良反應(yīng)的發(fā)生率雖有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者均未出現(xiàn)4 級嚴重不良反應(yīng)，且觀察組并未出現(xiàn)3 級皮疹和骨髓抑制的不良反應(yīng)，表明EGFR-TKI 聯(lián)合化療對晚期NSCLC 患者的治療是安全的。

綜上所述，EGFR-TKI 聯(lián)合化療可明顯提高晚期NSCLC 患者的治療效果，延長患者的PFS，且具有較高的安全性。