熱消融技術(shù)在甲狀腺良性結(jié)節(jié)中的應(yīng)用研究進展

陳 宇,逯泓智,張廣旭,張 廣

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科;2.吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室;3.吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室,吉林 長春130033)

甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的一種臨床病變。研究報道，高頻超聲下甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率高達19%-67%，其中，多數(shù)為良性結(jié)節(jié)[1]。而隨著結(jié)節(jié)檢出率的提高，其治療方式的合理選擇亦成為臨床決策中的一大重點問題。根據(jù)以往經(jīng)驗，對于患有甲狀腺良性結(jié)節(jié)(Benign Thyroid Nodules，BTN)的患者，一般選擇保守觀察、甲狀腺激素抑制療法或放射性碘治療[2]。只有當結(jié)節(jié)增大到一定程度，對周圍組織器官產(chǎn)生壓迫癥狀或因結(jié)節(jié)較大影響美觀、妨礙日常生活時，方采取手術(shù)治療[3]。然而，部分患者由于思想顧慮過重，考慮到今后惡變或進一步發(fā)展的可能，即使在未出現(xiàn)不適癥狀時仍然傾向選擇手術(shù)治療而非保守觀察或激素抑制等療法。對于這些患者，傳統(tǒng)的外科手術(shù)無疑對其造成了過度的診治，其所承擔的手術(shù)風險及術(shù)后并發(fā)癥遠大于治療所帶來的益處。因此，熱消融技術(shù)作為一種微創(chuàng)治療手段，便應(yīng)運而生，其在甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的應(yīng)用日益廣泛。本文就近年來熱消融技術(shù)在BTN治療中的研究進展作以綜述。

1 熱消融技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀

隨著醫(yī)學(xué)的持續(xù)發(fā)展及科技的不斷進步，熱消融技術(shù)在臨床上應(yīng)用愈加廣泛，其在肝臟[4]、腎臟[5]、肺[6]、乳腺[7]等臟器腫瘤中的應(yīng)用效果逐漸得以證實。超聲引導(dǎo)下熱消融技術(shù)是一種微創(chuàng)的原位介入治療[8]，其原理為局部高溫使蛋白質(zhì)發(fā)生凝固性壞死，繼而壞死組織逐漸被機體吸收從而達到原位治愈的目的。近年來，熱消融技術(shù)開始應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的治療[9]，因其可有效減小甲狀腺結(jié)節(jié)體積、保留甲狀腺功能、緩解吞咽困難等相關(guān)癥狀，并且可避免手術(shù)創(chuàng)傷及終生服藥等問題，因此被逐漸認可與接受。

2 甲狀腺良性結(jié)節(jié)的治療

2.1 非手術(shù)治療對于BTN，其非手術(shù)治療主要包括定期隨訪、甲狀腺激素抑制療法及放射性碘治療。指南推薦[10]，對于體積較小、無臨床癥狀的BTN，應(yīng)每6-18個月進行一次隨訪。甲狀腺激素抑制療法(口服左甲狀腺激素)因其可抑制內(nèi)源性促甲狀腺激素的分泌[11]，減少對甲狀腺組織生長的刺激作用，從而達到預(yù)防或抑制甲狀腺結(jié)節(jié)繼續(xù)發(fā)展的目的。但此方法的療效目前仍有爭議。Sawicka等[12]認為放射性碘治療雖安全有效，卻會對患者的生活質(zhì)量造成一些負面影響。且于病人而言，因擔心其放射性及其不能徹底消除結(jié)節(jié)等問題，多數(shù)患者常常拒絕此種治療方案。

2.2 手術(shù)治療甲狀腺結(jié)節(jié)的手術(shù)治療包括傳統(tǒng)開放式手術(shù)治療、腔鏡手術(shù)、微創(chuàng)消融治療等。傳統(tǒng)開放手術(shù)與腔鏡手術(shù)治療雖可徹底切除結(jié)節(jié)，但因其創(chuàng)傷較大、體表留有疤痕、術(shù)中存在喉返神經(jīng)與甲狀旁腺損傷的可能及術(shù)后可能出現(xiàn)的甲狀腺功能減退等癥狀，且其需要承擔全身麻醉所帶來的一些風險，往往不易被BTN患者所接受。與腔鏡及開放式手術(shù)治療相比，熱消融技術(shù)具有創(chuàng)傷小、不留瘢痕、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少、費用低、無需終生服藥、不影響甲狀腺功能等優(yōu)勢。對于一些無癥狀性的、穿刺證實為BTN卻因過度焦慮或影響美觀而強烈要求臨床治療的患者，超聲引導(dǎo)下熱消融技術(shù)的推廣與應(yīng)用，無疑為其帶來了福音。

3 熱消融技術(shù)在BTN中的應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 熱消融治療BTN的臨床應(yīng)用

根據(jù)熱消融原理和設(shè)備的不同，分為超聲引導(dǎo)下射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、激光消融(laser ablation，LA)及高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)。由于技術(shù)與資源的限制，我國目前使用較多的為超聲引導(dǎo)下射頻消融與微波消融治療。

3.1.1射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療BTN 超聲引導(dǎo)下RFA治療癥狀性BTN，其能夠有效縮小結(jié)節(jié)的體積、緩解壓迫癥狀及改善美容相關(guān)的問題，對于中小實性結(jié)節(jié)的治療，其療效更為顯著。RFA的工作原理[13]為：射頻電流通過裸露的電極針使其周圍組織內(nèi)的分子與離子相互摩擦產(chǎn)生熱量，從而使病變組織細胞蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆變性、壞死。指南[14]推薦，對于體積較大的BTN使用“移動消融技術(shù)”，該方法由Baek等[15]提出，其原理為將病灶分為若干個小單元，通過移動熱源，逐個對消融單元進行處理以實現(xiàn)消融的徹底性與完整性。此項技術(shù)的應(yīng)用價值在國內(nèi)亦得到了證實[16]。對于體積較小的病灶則推薦使用“固定消融術(shù)“，將熱源固定對病灶進行持續(xù)消融。評價RFA療效最重要的指標為治療后甲狀腺結(jié)節(jié)體積減少率(Volume reduction ratio ，VRR)。研究報道[17]消融術(shù)后VRR平均數(shù)據(jù)為50.7%-93.5%不等。意大利的一項多中心研究[18]發(fā)現(xiàn)，在射頻消融術(shù)后的6個月與12個月，中位結(jié)節(jié)體積縮小率分別為63.5%和70%，癥狀與美容評分顯著下降，且沒有嚴重的并發(fā)癥發(fā)生，并指出結(jié)節(jié)VRR與術(shù)前體積呈負相關(guān)。而Cesareo等[19]認為，RFA似乎更適用于一些中小結(jié)節(jié)的治療，對于較大的結(jié)節(jié)，可能需要多次的重復(fù)治療。

3.1.2微波消融(microwave ablation,MWA)治療BTN MWA在國內(nèi)的應(yīng)用亦較為廣泛，相比RFA，對于較大的囊性或囊實性結(jié)節(jié)，MWA更加安全有效。其原理[20]主要為設(shè)備發(fā)射微波使周圍組織中的水分子與蛋白分子發(fā)生振動摩擦產(chǎn)生熱量導(dǎo)致周圍組織的熱凝固。由Cheng等[21]人所做的一項前瞻性研究，通過比較RFA與MWA治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)后結(jié)節(jié)最大直徑減小率，結(jié)節(jié)VRR和并發(fā)癥發(fā)生率的臨床結(jié)果，證實了兩種技術(shù)的有效性和安全性。顏璟等[22]將MWA與開放式手術(shù)做了對比分析研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)手術(shù)治療相比，MWA治療對組織創(chuàng)傷小,恢復(fù)快,美容效果較好，是一項安全、有效的治療技術(shù)，值得臨床推廣。

3.1.3激光消融(laser ablation，LA)治療BTN 在各種熱消融技術(shù)中，LA是侵入性最小的，可用于治療實性BTN。其原理[23]主要為：將光纖植入組織后，激光光源發(fā)射的光子使熱量集中于光纖尖端，局部溫度瞬時可升至100℃，以此達到周圍組織凝固壞死的治療目的。相較于其他消融方式，其優(yōu)勢主要為穿刺針纖細，功率較小、能量集中，且操作靈活，定位準確。Mauri等[24]將LA與RFA進行了對比分析研究，得出LA和RFA在治療BTN時同樣可行、安全有效,均無嚴重的并發(fā)癥發(fā)生。但激光設(shè)備的費用相對較高、消融范圍受限，且對于一些囊性結(jié)節(jié)療效欠佳，臨床應(yīng)用仍有一定的局限性。

3.1.4高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)治療BTN：HIFU作為一種新型的微創(chuàng)療法，通過聚焦超聲波能量致局部溫度升高達到治愈目的。其縮小結(jié)節(jié)體積功效顯著，尤其適用于體積較小的結(jié)節(jié)。Korkusuz等[25]證實了其在治療甲狀腺結(jié)節(jié)方面，與RFA、MWA同樣安全有效。Lang等[26]將HIFU與開放式甲狀腺手術(shù)進行對比，結(jié)果證實單次HIFU消融有效且安全。除住院時間短外，HIFU還具有甲狀腺功能減退癥出現(xiàn)較少，無疤痕，成本較低，較好地改善臨床癥狀的優(yōu)勢。而一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[27]，HIFU并發(fā)癥雖不常見，但有3%-4%的患者出現(xiàn)暫時性聲帶麻痹，臨床醫(yī)生需提高警惕。國內(nèi)外目前對此項技術(shù)的開展較少，盡管一些研究中心證實了其安全有效，但仍需要進行更多大規(guī)模的臨床試驗。

3.2 適應(yīng)證與禁忌證

熱消融技術(shù)在BTN治療方面，其最大的爭議為消融適應(yīng)證的把握。隨著熱消融技術(shù)在該領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用及近幾年來大量有關(guān)熱消融治療BTN有效性與安全性的文獻的發(fā)表，其適應(yīng)證與禁忌證也在不斷地得以規(guī)范。2017版韓國指南[28]及2018版共識[14]均明確指出，對于出現(xiàn)頸部美容問題及結(jié)節(jié)相關(guān)壓迫問題如疼痛、異物感、頸部腫脹、咳嗽等不適癥狀的BTN患者，均推薦行消融治療。在行消融治療之前，應(yīng)對超聲提示為良性的甲狀腺結(jié)節(jié)進行細針穿刺活檢或組織學(xué)活檢病理的證實。對于自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)，指南亦推薦行消融治療。而對于已生長至胸骨后方的結(jié)節(jié)及對側(cè)聲帶麻痹、凝血功能障礙或重要臟器功能不全的患者，則為消融治療的禁忌證。

3.3 并發(fā)癥及預(yù)防措施

熱消融技術(shù)治療BTN雖能避免全身麻醉及其相關(guān)風險，但因甲狀腺周圍毗鄰較多重要組織結(jié)構(gòu)，如喉返神經(jīng)、大血管、氣管及食管等，結(jié)節(jié)位置的特殊性、操作人員技術(shù)的不熟練及方法的不得當均會對其造成一定的損傷并出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥。Cesareo等[19]認為，操作者的經(jīng)驗對于并發(fā)癥的預(yù)防至關(guān)重要。近期一項薈萃分析[29]得出，RFA的總體并發(fā)癥發(fā)生率為2%，1%的患者有嚴重并發(fā)癥。熱消融技術(shù)在治療BTN過程中，可能出現(xiàn)的并發(fā)癥主要包括疼痛、血腫、皮膚損傷、聲音改變及氣管、食管的損傷等[30]。綜合國內(nèi)外文獻，多數(shù)研究報道[31,18]的主要并發(fā)癥為疼痛，但在術(shù)后一天至一周期間，疼痛的感覺會逐漸消退。出血[32]的發(fā)生率一般較低，當出血發(fā)生時，應(yīng)及時采取局部壓迫、冰敷等處理措施，血腫一般會自行吸收，對于不能控制的出血，特別是產(chǎn)生了呼吸困難等壓迫癥狀時應(yīng)及時切開減壓。皮膚燒傷的病例雖不常見，但仍有報道[33]出現(xiàn)，亦應(yīng)引起重視。對于喉返神經(jīng)及大血管、氣管、食管的保護，應(yīng)采取相應(yīng)的預(yù)防保護措施，如“液體隔離法[34]”與“杠桿撬離法[35]”等。近期韓國一項研究[36]結(jié)果表明，5%冷葡萄糖溶液局部注射對于熱消融治療中損傷神經(jīng)的恢復(fù)是一種簡單而有效的治療方法，可迅速解決與神經(jīng)損傷相關(guān)的癥狀。但因消融術(shù)中神經(jīng)損傷發(fā)生率較低，該項研究所納入樣本量較小，其在臨床的應(yīng)用效果尚需多中心進一步的大樣本量研究驗證。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，熱消融技術(shù)在BTN治療方面的應(yīng)用愈加普遍，作為一種新型的微創(chuàng)療法，其具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、無瘢痕、花費少、能夠保全甲狀腺功能、無需終生服藥等優(yōu)勢。且其能夠顯著縮小甲狀腺結(jié)節(jié)體積，改善結(jié)節(jié)所致壓迫癥狀及美容相關(guān)問題，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，安全性高、療效好，值得臨床推廣。但操作者應(yīng)合理選擇治療方式，嚴格把控適應(yīng)證，做好充分的術(shù)前準備及術(shù)中有效的保護措施以減少或避免并發(fā)癥的發(fā)生。目前，RFA與MWA在BTN治療方面已獲得廣泛應(yīng)用與快速發(fā)展，其安全性與有效性也在不斷被各研究中心所證實。而激光消融與高強度超聲聚焦技術(shù)，我國目前應(yīng)用較少，其療效尚需多中心進一步的研究來證實。