系統(tǒng)性硬化與系統(tǒng)性紅斑狼瘡甲褶微循環(huán)特點(diǎn)及臨床意義

彭天娥，馬翠麗，郭嘉隆，畢黎琦

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，吉林 長(zhǎng)春130033)

系統(tǒng)性硬化(SSc)是一種全身性自身免疫性疾病，以血管病變、皮膚及臟器纖維化為特征，伴有胃腸道病變、肺動(dòng)脈高壓及間質(zhì)性肺病[1]。甲褶微循環(huán)檢查是一種安全有效的檢查，可對(duì)系統(tǒng)性硬化的微血管異常進(jìn)行早期檢測(cè)和定性描述，已被列入2013年系統(tǒng)性硬化的新分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。目前已證實(shí)，系統(tǒng)性硬化患者甲褶微循環(huán)具有特異性的“SSc模式”[3]，評(píng)價(jià)SSc患者的微循環(huán)情況對(duì)于綜合評(píng)估SSc的嚴(yán)重程度具有重要意義。免疫因素介導(dǎo)的血管損傷和連續(xù)的血管生成是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)主要的病理特征[4]，了解SLE的血管情況則對(duì)于評(píng)價(jià)SLE具有重要意義，而目前關(guān)于SLE患者甲褶微循環(huán)的研究較少。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)比SSc與SLE患者甲褶微循環(huán)各項(xiàng)指標(biāo)的特點(diǎn)，以及觀察甲褶微循環(huán)與自身抗體、受累器官的關(guān)系，以求明確SLE甲褶微循環(huán)的模式，并探討甲褶微循環(huán)檢查在SLE中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月-2019年9月就診于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的SSc患者29例，SLE患者21例，兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1980年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[5]或2013年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)修訂的SSC分類標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)推薦的 SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)[6]或2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際臨床協(xié)作組(SLICC)修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他風(fēng)濕免疫疾病；(2)腫瘤性病變；(3)嚴(yán)重肝腎疾病；(4)妊娠、哺乳婦女。

1.2 方法患者在20-25℃室溫休息15-20 min后，選取左手無(wú)名指，放置于與心臟水平的工作臺(tái)上，檢查時(shí)先在甲褶上滴1、2滴香油，以提高成像透光度，采用TR8000D型微循環(huán)顯微檢查儀觀測(cè)，圖像均放大250倍，并參照田牛和李向紅的加權(quán)積分法[8]進(jìn)行描述。

1.3 觀察指標(biāo)甲褶微循環(huán)主要從管袢形態(tài)、血流狀態(tài)和袢周3個(gè)方面來(lái)觀察。管袢形態(tài)正常為發(fā)夾形，血管直，血管清晰，排列整齊、分布均勻，數(shù)目正常。形態(tài)包括以下幾個(gè)指標(biāo)：①清晰度；②管袢數(shù)：又叫毛細(xì)血管密度，正常管袢數(shù)≥7條，2條≤管袢數(shù)<7條稱為毛細(xì)血管丟失，管袢數(shù)<2條稱為無(wú)血管區(qū)；③輸入支直徑：正常在9-13 μm；④輸出支直徑：正常在11-17 μm；⑤袢頂直徑：正常在12-18 μm；⑥管袢長(zhǎng)：以150-250 μm為正常參考范圍；⑦交叉管袢數(shù)：為異常的管袢形態(tài)，交叉的比例數(shù)不應(yīng)超過(guò)30%；⑧畸形管袢數(shù)：是新生毛細(xì)血管的特征，畸形不應(yīng)超過(guò)10%。流態(tài)包括：流速、血管運(yùn)動(dòng)性、紅細(xì)胞聚集、白細(xì)胞數(shù)、白微栓和血色。袢周包括：滲出、出血、乳頭下靜脈叢、乳頭、汗腺導(dǎo)管。總積分=形態(tài)積分+流態(tài)積分+袢周積分。甲褶微循環(huán)異常分度診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]是根據(jù)微循環(huán)各項(xiàng)指標(biāo)改變的程度和加權(quán)積分值來(lái)制定的。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)數(shù)據(jù)應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)數(shù)據(jù)應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，以中位數(shù)(四分位數(shù))表示。定性數(shù)據(jù)應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，有序數(shù)據(jù)用秩和檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并采用GraphPad Prism 8.0.1制圖。

2 結(jié)果

2.1 SSc組與SLE組甲褶微循環(huán)指標(biāo)的比較SSc組輸入支直徑、輸出支直徑、袢頂直徑均比SLE組大；SSc組管袢長(zhǎng)度更長(zhǎng)，流速更低，形態(tài)積分、總積分值更大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組在其余指標(biāo)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.1.1在輸入支直徑上，SSc組以管徑擴(kuò)張(直徑>13 μm)為主，占75.9% ，而SLE組以管徑變細(xì)(直徑<9 μm)為主，占52.4%，見(jiàn)圖1。

表1 SSc與SLE甲褶微循環(huán)指標(biāo)對(duì)比

注：卡方值為16.07,P=0.000

2.1.2在輸出支直徑上，SSc組以擴(kuò)張(直徑>17 μm)為主，占82.8% ；而SLE組管徑變細(xì)(直徑<11 μm)、正常(直徑在11-17 μm)、擴(kuò)張(直徑>17 μm)三組基本相同，見(jiàn)圖2。

注：卡方值為15.76,P=0.000

2.1.3在袢頂直徑上，SSc組以管徑擴(kuò)張為主，占75.9%，而SLE以管徑變細(xì)為主，占47.6%，見(jiàn)圖3。

注：卡方值為17.23,P=0.000

2.1.4在管袢長(zhǎng)度上，SSc以長(zhǎng)度正常(長(zhǎng)度150-250 μm)多見(jiàn)，占58.6% ；而SLE組以管袢長(zhǎng)度縮短(長(zhǎng)度<150 μm)居多，占66.7%，見(jiàn)圖4。

注：卡方值為4.36,P=0.113

2.1.5在紅細(xì)胞聚集上SSc組和SLE組均以輕度紅細(xì)胞聚集多見(jiàn)，分別占65.6%，66.7%，見(jiàn)圖5。

注：Z值為-0.54,P=0.589

2.1.6在畸形管袢上，SSc組和SLE組均以10%-30%畸形多見(jiàn)，分別占51.7%，52.4%，見(jiàn)圖6。

注：卡方值為1.019,P=0.601

2.1.7在總體判斷上，SSc組以中度異常多見(jiàn)，占55.2%；而SLE組在正常、輕度異常、中度異常分布上大致相同，SSc甲褶微循環(huán)異常(包括輕、中、重度異常)的比例占100%，而SLE組占66.7%，見(jiàn)圖7。

注：Z值為-2.42,P=0.016

2.2 SLE中可能與管徑變細(xì)有關(guān)的臨床指標(biāo)在SLE組中還發(fā)現(xiàn)，抗SSA抗體陽(yáng)性和抗SSA抗體陰性對(duì)比：輸出支直徑(12.00±4.19 μm，23.30±14.27 μm)，頂袢直徑(12.00±4.50 μm,21.30±11.93 μm),管袢長(zhǎng)度(114.1±37.36 μm，154.6±42.01 μm)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，陽(yáng)性者管袢直徑更細(xì)，管袢長(zhǎng)度更短。貧血患者與非貧血患者比較：輸入支直徑分別為7.00(4.00，8.00)μm，8.00(7.00，25.50)μm；輸出支直徑分別為11.00(8.00，13.00)μm，15.00(10.00，29.75)μm,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，貧血患者管袢直徑更細(xì)。

2.3 SSc甲褶微循環(huán)總積分與自身抗體的關(guān)系抗Jo-1抗體陽(yáng)性者比陰性者總評(píng)分高，見(jiàn)表2。

表2 SSc甲褶微循環(huán)總評(píng)分與自身抗體的關(guān)系

2.4 SLE甲褶微循環(huán)與自身抗體的關(guān)系抗核小體抗體陽(yáng)性者總積分比陰性者高，抗組蛋白陽(yáng)性者較陰性者總積分更高(SLE組中一名患者ANA譜缺失)，見(jiàn)表3。

表3 SLE甲褶微循環(huán)總評(píng)分與自身抗體的關(guān)系

2.5 SSc甲褶微循環(huán)總積分與臨床指標(biāo)的關(guān)系有消化系統(tǒng)受累者總積分更高，見(jiàn)表4。

表4 SSc甲褶微循環(huán)總積分與臨床指標(biāo)的關(guān)系

3 討論

甲褶微循環(huán)檢查是一種安全、有效的檢查方法，可以直觀的評(píng)價(jià)體內(nèi)微循環(huán)的情況，異常甲褶微循環(huán)模式的出現(xiàn)對(duì)于結(jié)締組織病的發(fā)展具有很高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，其高于抗核抗體的預(yù)測(cè)價(jià)值[9]。常見(jiàn)的甲褶微循環(huán)模式分為正常模式、非特異模式和“SSc模式”。正常模式表現(xiàn)為甲褶毛細(xì)血管環(huán)排列規(guī)則，沒(méi)有異常擴(kuò)張管袢或毛細(xì)血管丟失。“SSc模式”主要有4種類型的改變：巨大的毛細(xì)血管、出血、無(wú)血管區(qū)和新生血管。典型的“SSc模式”分為三期：①早期：很少出現(xiàn)巨大毛細(xì)血管，出血很少，毛細(xì)血管分布相對(duì)保存，沒(méi)有明顯的毛細(xì)血管丟失。②活躍期：巨大毛細(xì)血管頻繁，出血頻繁，毛細(xì)血管中度丟失，部分無(wú)血管區(qū)，毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)輕度紊亂，無(wú)毛細(xì)血管或某些分支的毛細(xì)血管。③晚期：毛細(xì)血管不規(guī)則擴(kuò)張，很少或無(wú)巨大毛細(xì)血管，出血少，出現(xiàn)大面積無(wú)血管區(qū)或毛細(xì)血管?chē)?yán)重缺失，毛細(xì)血管排列嚴(yán)重紊亂，常有分支/濃密的毛細(xì)血管[3]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在SSc組中，在輸入支、輸出支和袢頂直徑上，分別有75.9%、82.8%、75.9%的患者出現(xiàn)擴(kuò)張，即SSc組毛細(xì)血管以擴(kuò)張多見(jiàn)。且65.5%患者出現(xiàn)畸形血管增多，75.8%的出現(xiàn)中、重度的紅細(xì)胞聚集，并出現(xiàn)一定程度的患者管袢數(shù)減少、出血、流速減低、乳頭平坦。這些表現(xiàn)與目前普遍公認(rèn)的甲褶微循環(huán)“SSc模式”一致[3]。

目前對(duì)于SLE甲褶微循環(huán)模式的認(rèn)識(shí)相對(duì)較少，Lambova SN[10]等人認(rèn)為，“SLE模式”為毛細(xì)血管延長(zhǎng)、彎曲度增加、毛細(xì)血管擴(kuò)張和毛細(xì)血管下靜脈叢突出。但這種模式僅在50%的患者中出現(xiàn)。Pavlov-Dolijanovic S[11]等人認(rèn)為，SLE患者的甲褶微循環(huán)形態(tài)，除了“SSc樣模式”及Lambova SN[10]等人認(rèn)為的“SLE模式”，還有很大一部分人表現(xiàn)為非特異模式，包括：毛細(xì)血管彎曲和交叉，局部出血，毛細(xì)血管變薄，毛細(xì)血管痙攣，管袢的輸入、袢頂和輸出的增寬等”。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在SLE組中，52.4%的患者出現(xiàn)輸入支直徑變細(xì)，47.6%的出現(xiàn)袢頂直徑變細(xì)，66.7%的出現(xiàn)管袢長(zhǎng)度縮短，57.2%的出現(xiàn)管袢畸形，81%的患者出現(xiàn)輕、中度的紅細(xì)胞聚集，還出現(xiàn)一部分患者的管袢數(shù)減少、交叉血管增多、出血、乳頭平坦，這些與Pavlov-Dolijanovic S[11]認(rèn)為的非特異模式相似，但管袢直徑更多出現(xiàn)的是變細(xì)。SLE甲褶微循環(huán)的特點(diǎn)是管徑變細(xì)、縮短，紅細(xì)胞聚集、血管丟失、新生血管形成多見(jiàn)，部分出血、管袢交叉。SLE與SSc甲褶微循環(huán)的差異主要體現(xiàn)在管袢直徑上，SSc以管徑擴(kuò)張為主，而SLE以管徑變細(xì)為主。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)抗SSA抗體陽(yáng)性的患者管袢直徑更細(xì)，管袢長(zhǎng)度更短，貧血患者管袢直徑更細(xì)，提示SLE患者出現(xiàn)管袢直徑變細(xì)可能與抗SSA抗體陽(yáng)性、貧血相關(guān)，但結(jié)果仍需大樣本實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

SSc與SLE常出現(xiàn)抗核抗體譜異常，其中抗Jo-1抗體血清水平與肌炎疾病活動(dòng)密切相關(guān)[12]，而在硬皮病與多發(fā)性肌炎重疊時(shí)，常出現(xiàn)的是抗PM-SCL抗體陽(yáng)性，而抗Jo-1抗體通常不出現(xiàn)[13]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SSc組中抗Jo-1抗體陽(yáng)性者比陰性者甲褶微循環(huán)總評(píng)分高，其具體作用機(jī)制需進(jìn)一步研究闡明。SLE患者可出現(xiàn)多種自身抗體異常，其中抗ds-DNA對(duì)于疾病的診斷及治療具有重要意義，Saigal R[14]等人的研究表明，在SLE中抗核小體抗體陽(yáng)性率比抗ds-DNA抗體高，對(duì)于SLE的診斷的敏感性和特異性均更高。抗組蛋白抗體是藥物性狼瘡特征性(DIL)的敏感指標(biāo)，在DIL中與抗ssDNA抗體相關(guān)[15]。Yang J[16]等人認(rèn)為，將ds-DNA抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體聯(lián)合起來(lái)，能更好低預(yù)測(cè)狼瘡性腎炎的嚴(yán)重程度。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗核小體抗體和抗組蛋白抗體陽(yáng)性的患者，甲褶微循環(huán)總積分更高，提示抗核小體抗體、抗組蛋白抗體陽(yáng)性的患者狼瘡性腎炎更嚴(yán)重，可能是與腎微循環(huán)異常有關(guān)，但其結(jié)果仍需進(jìn)一步的腎活檢等研究證實(shí)。

SSc與SLE常常伴有多臟器受累，在SSc中，消化系統(tǒng)是常見(jiàn)的受累系統(tǒng)，消化系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)是由纖維化所致[17]，在本實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)受累的患者甲褶微循環(huán)總積分比無(wú)消化系統(tǒng)受累者高，提示微循環(huán)異常的患者更容易出現(xiàn)消化系統(tǒng)受累,這對(duì)于臨床治療具有一定的提示意義。而在SLE組中，雖然有無(wú)器官受累在甲褶微循環(huán)總積分上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SLE組甲褶微循環(huán)除管袢直徑與SSc組存在差異外，在管袢數(shù)減少、紅細(xì)胞聚集、出血、乳頭平坦、白微栓等方面，SLE患者嚴(yán)重程度與SSc患者一致。甲褶微循環(huán)檢查可以提高人們對(duì)于SLE微循環(huán)的認(rèn)識(shí)，但其在日常生活中的適用性還需要進(jìn)一步研究，有望未來(lái)的研究者能進(jìn)一步闡明其重要意義。

綜上所述，本研究證實(shí)了SSc患者的甲褶微循環(huán)“SSc模式”，肯定了甲褶微循環(huán)檢查在SSc中的重要作用，明確指出了SLE甲褶微循環(huán)的特點(diǎn)及其與SSc的異同，并與臨床指標(biāo)作相關(guān)分析，明確了甲褶微循環(huán)檢查在SSc與SLE中的臨床意義，甲褶微循環(huán)檢查有望成為評(píng)價(jià)SLE嚴(yán)重程度的重要手段。