急性百草枯中毒患者IL-6 和sIL-6R 水平及臨床意義探討

李激文 黎宇 鐘雨 鄒單東 方量 黃偉 韋秋銀 阮海林 鄧旺生（通訊作者）

（1 廣西醫(yī)科大學(xué) 廣西 南寧 530021）

（2 柳州市工人醫(yī)院 廣西 柳州 545005）

急性百草枯中毒起病迅速、病情兇險(xiǎn)，病死率極高[1]。百草枯可造成肺、腦、肝、腎等多器官損傷，其中肺為主要靶器官，早期表現(xiàn)為急性肺損傷，后期為進(jìn)行性肺間質(zhì)纖維化，進(jìn)而為急性呼吸窘迫綜合征，預(yù)后惡劣[2]。現(xiàn)階段急性百草枯中毒的發(fā)病機(jī)制仍未明確，因此，積極探索急性百草枯中毒引發(fā)急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制，尋找影響疾病進(jìn)展及預(yù)后的促進(jìn)因子，對(duì)臨床治療與干預(yù)有著重要的指導(dǎo)意義。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-6/STAT3 信號(hào)通路在肺損傷中發(fā)揮著重要作用[3]。因此，本研究主要探討急性百草枯中毒患者白介素-6（IL-6）、可溶性白介素-6（sIL-6R）的表達(dá)水平及臨床意義，為臨床治療與干預(yù)提供指導(dǎo)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年8 月—2019 年11 月我院收治的急性百草枯中毒病例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等肺部疾病；②服藥后12h 內(nèi)入院，住院時(shí)間＞3d；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病；②合并其它中毒者；③合并腫瘤者；④合并其它炎癥疾病。最終納入研究的患者共15 例，15 例患者入院均無肺損傷，后隨著病情發(fā)展惡化并依據(jù)1994 年歐美聯(lián)席會(huì)議ALI/ARDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)分為無急性肺損傷組（n=3）和急性肺損傷組（n=12）：（1）急性起病；（2）氧和指數(shù)（PaO2/FiO2）≤200mmHg（1mmHg=0.133KPa）；（3）正位X 線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影；（4）肺動(dòng)脈嵌頓壓≤18mmHg 或無左心房壓力增高的臨床依據(jù)）。無急性肺損傷組和急性肺損傷組患者一般資料比較差異無顯著性（P＞0.05），有可比性。急性肺損傷組依據(jù)Murray 肺損傷評(píng)分分為輕微-中度組4 例（≤2.5 分）和重度組8 例（＞2.5 分）。同時(shí)，參照中毒患者基線資料選取同時(shí)期健康體檢者30 例作為對(duì)照組。

表1 無急性肺損傷組和急性肺損傷組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者入院時(shí)即采靜脈血約5ml，注入生化管混勻，離心（3000r/min，15min）后取上層清液，置于-80℃環(huán)境儲(chǔ)存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定法檢測IL-6、sIL-6R 水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。使用（±s）表示定量資料，多組間比較采用方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義進(jìn)行兩兩比較，兩兩比較采用Dunnett-t 檢驗(yàn)；定性資料用率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 無急性肺損傷組和急性肺損傷組患者一般資料比較

無急性肺損傷組（n=3）和急性肺損傷組（n=12）兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 各組血清IL-6、sIL-6R 水平比較

對(duì)照組（n=30），無急性肺損傷組（n=3），輕微-中度組（n=4），重度組（n=8）各組之間血清IL-6、sIL-6R 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 各組血清IL-6、sIL-6R 水平比較（pg/ml，±s）

表2 各組血清IL-6、sIL-6R 水平比較（pg/ml，±s）

組別 例數(shù) IL-6 sIL-6R對(duì)照組 30 0.11±0.02 0.19±0.05無急性肺損傷組 3 0.12±0.02 0.21±0.06輕微-中度組 4 0.12±0.03 0.21±0.05重度組 8 0.13±0.03 0.22±0.06 F-0.848 0.715 P-0.400 0.168

3.討論

目前氧化損傷被認(rèn)為是百草枯中毒致肺損傷的重要機(jī)制之一，自由基造成氧化損傷的同時(shí)，誘導(dǎo)分泌一些趨化因子，激活以肺泡巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞等為主的肺細(xì)胞進(jìn)而釋放TNF-α、TGF－β1、IL-6 等多種細(xì)胞因子[4]，啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)“瀑布效應(yīng)”難以控制，引起肺組織嚴(yán)重的炎性損傷；TNF-α、TGF－β1、IL-6 等致纖維化細(xì)胞因子，使成纖維細(xì)胞大量增殖、聚集，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生與發(fā)展[5]。在IL-6 表達(dá)的同時(shí)也相應(yīng)表達(dá)其細(xì)胞因子受體（sIL-6R），形成細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體自分泌環(huán)路。IL-6 與sIL-6R 特異性結(jié)合生成的IL-6/sIL-6R 復(fù)合物通過gp130 蛋白傳遞信號(hào)，促進(jìn)IL-6 生物學(xué)活性，可見，sIL-6R 對(duì)IL-6 的功能有增強(qiáng)作用。

本研究對(duì)急性百草枯中毒患者入院時(shí)的血清IL-6 、sIL-6R 水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組、無肺損傷組、輕微-中度肺損傷組、重度肺損傷組之間差異不大（P＞0.05），說明無論是無肺損傷還是急性肺損傷的百草枯中毒患者早期血清IL-6、sIL-6R 表達(dá)并未上調(diào)，這提示百草枯中毒患者早期血清IL-6、sIL-6R 水平并不能夠反應(yīng)病情嚴(yán)重程度，無法預(yù)測肺損傷的發(fā)生與進(jìn)展，這與孟艦等[6]的研究結(jié)果存在較大差異，可說是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)。推測其原因：非大量口服百草枯的中毒患者，其肺臟癥狀發(fā)生時(shí)間為1 至2 周內(nèi)，早期表現(xiàn)為無明顯的肺不張及胸膜滲出，隨著疾病發(fā)展、惡化，肺損傷加劇，最終進(jìn)展為呼吸衰竭而亡；大量口服百草枯中毒患者，在24h 內(nèi)出現(xiàn)肺水腫、肺出血，除肺水腫、肺出血較快發(fā)生外，大部分全身性損傷需要一個(gè)逐漸發(fā)展的過程，在病情發(fā)展過程中，肺、腎和心臟在1 至3d 內(nèi)可能壞死，并伴發(fā)熱[7]。因此，可認(rèn)為百草枯中毒患者早期機(jī)體還未出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，因而患者入院時(shí)的血清IL-6、sIL-6R表達(dá)未上調(diào)，隨著病情惡化，才出現(xiàn)不同程度的肺損傷。本研究百草枯中毒患者均于服毒6h 內(nèi)入院抽取外周血并既行分離血清，單核巨噬細(xì)胞低溫留存，所有患者入院采血時(shí)均未出現(xiàn)急性肺損傷，急性肺損傷組患者均為病情惡化后出現(xiàn)肺損傷。因此，為了評(píng)估病情發(fā)展，臨床需加強(qiáng)對(duì)百草枯中毒患者入院后的血清IL-6、sIL-6R 水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血清IL-6、sIL-6R 水平的異常變化。由于本研究樣本容量小，結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生偏倚，因此仍需更大樣本量、更具前瞻性的研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，百草枯中毒患者早期血清IL-6、sIL-6R 水平并不能夠有效反應(yīng)病情嚴(yán)重程度，無法預(yù)測肺損傷的發(fā)生與進(jìn)展，為了準(zhǔn)確評(píng)估病情、預(yù)測疾病發(fā)展，臨床需加強(qiáng)對(duì)患者入院后的血清IL-6、sIL-6R 水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測或探尋其它有效生物標(biāo)記物。