原發性高血壓病藥物治療效果與ACE 和AGTR 基因多態性的相關性分析

陶琦 許景芝 曹秀英 張金堂 唐林青 鄒璐 趙瑩（通訊作者）

（1 彌勒第一醫院檢驗科 云南 彌勒 652339）

（2 彌勒第一醫院神經內科 云南 彌勒 652339）

（3 富源縣人民醫院神經內科 云南 曲靖 655500）

（4 德宏州中醫醫院檢驗科 云南 瑞麗 678400）

（5 德宏州中醫醫院神經內科 云南 瑞麗 678400）

（6 昆明醫科大學第二附屬醫院康復科 云南 昆明 650101）

高血壓作為一種多基因特且是一種常見并日益嚴重的公共衛生問題，在世界范圍內造成的早死人數與吸煙人數一樣多[1]。原發性高血壓是心肌梗死、腦卒中和腎功能衰竭的主要危險因素[2]；其患病率正在迅速上升，預計到2025 年，發病率將達到全球人口的29%[3]。大約30%的個體變異被認為是遺傳決定的[4]。腎素-血管緊張素系統（RAS）在原發性高血壓的發生發展中起著重要作用，ACE2 是RAS 的關鍵調控因子，它能將Ang Ⅰ轉化為Ang 1-9，并將Ang Ⅱ降解為Ang 1-7。在人類中，ACE2 主要表達在心血管、腎臟和胃腸道組織中[5]。ACE2 的單核苷酸多態性（SNPs）在心血管疾病中起著重要作用，有幾項研究集中在ACE2 單核苷酸與高血壓的關系上[6]。高血壓由于其高患病率和心血管疾病的相關風險，成為全球性的重大公共衛生挑戰[7]。血壓受多種因素的影響，導致血壓個體間變異的重要因素是遺傳學，遺傳力估計在31%68%之間[8]；然而，影響血壓的確切基因組機制在很大程度上是未知的。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）通過維持鈉和水的穩態和血管張力在血壓調節中發揮中心作用，RAAS 中如血管緊張素轉換酶（ACE）的I/D 多態性、血管緊張素原（AGT）的M235T 多態性、血管緊張素II 1 型受體（AGTR1）的A1166C 多態性，醛固酮合成酶（CYP11B2）的C344T 與血壓升高和腎鈉排泄有關[9-10]。此外，基于基因的分析可以提供更多的統計能力，以檢測常見變異對血壓變化和高血壓發病率的適度影響。分析原發性高血壓患者的ACE、AGTR 基因多態性與貝那普利聯合氨氯地平降壓療效的相關性；為臨床原發性高血壓的聯合治療提供參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取云南省多個醫院2018 年5 月—2020 年5 月收治的258例原發性高血壓患者作為研究對象，富源縣人民醫院89 例，楚雄州人民醫院22 例，楚雄彝族自治州中醫醫院1 例，附一院4 例。附二院10 例，孟連縣人民醫院1 例，彌勒市第一醫院125 例，彌勒市中醫醫院2 例，德宏州中醫院4 例；總計258 例，篩選排除最終納入202 例。其中男性130 例，女性72 例，平均年齡（60.26±14.12）。研究經各醫院倫理委員會審議通過并簽署知情同意書，均符合世界衛生組織/國際高血壓協會（WHO/ISH）高血壓防治指南的診斷，非同日測量坐位血壓3 次取均值，坐位血壓收縮壓在140 ～179mmHg（18.7 ～23.9kPa）和（或）舒張壓在90 ～109mmHg（12.0 ～14.5kPa）者入選[11]。納入患者排除臨床資料不全、臟器功能不全、繼發性高血壓者。

1.2 方法

（1）檢測AGTR1、ACE 基因多態性：空腹抽取肘靜脈血2ml，2%EDTA 抗凝，首先通過多重PCR，然后核酸質譜分析；進行基因型判斷。

（2）治療方法所有入選患者在治療前都要停藥7 天。在此期間，低鹽低脂飲食可避免情緒激動和劇烈運動。如果血壓＞180mmHg，恢復服藥并退組。期間患者應制定合理的飲食計劃，保持飲食中低鹽和低脂，并進行適當的體育鍛煉。苯磺酸氨氯地平片，5mg/片，5mg/天和貝那普利片，10mg/片，10 毫克/天服用；患者接受12 周的治療。在治療后的第4、8 和12 周測量患者的血壓（包括每天早晨進行患者的血壓自檢），以了解血壓達到標準率的效果，漏藥情況和患者的用藥依從性，通過溝通及時糾正患者的不良生活方式和用藥方法。

（3）觀察指標及療效標準①測定治療12 周前后平均坐位舒張壓、平均坐位收縮壓、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）和醛固酮（ALD）濃度。②評價高血壓的療效，顯著療效：舒張壓下降≥10mmHg，并降至正常范圍，或舒張壓下降≥20mmHg；有效：舒張壓下降＜10mmHg，但已降至正常范圍，或舒張壓下降10 ～19mmHg，或收縮壓＞30mmhg；無效：血壓未達到上述有效標準。總有效率（%）=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.3 統計學處理

統一培訓參加測量的醫務人員，對汞柱式血壓計統一校正，計量資料以均數±標準差表示，基因型在不同組別分布用卡方檢驗，不同基因型問血壓下降值的比較用方差分析，組間比較用q 檢驗，所有數據應用SPSS19.0 軟件進行統計學處理，結果以P＜0.05 為具有顯著性差異。

2.結果

2.1 各基因位點的頻率分布

本次檢測的202 例標本中抗高血壓藥物相關的AGTR1、ACE基因多態位點頻率分布，見表1。

表1 202 例高血壓患者的AGTR1 、ACE 基因多態性位點分布頻率

2.2 各基因型組間治療前后血壓、Ang Ⅱ及ALD 水平變化比較

結果顯示：不同基因型組間接受治療后血壓、Ang Ⅱ及ALD水平變化下降值有統計學差異（P＜0.05）。兩兩比較隨項目不同各有高低，見表2。

表2 血壓、Ang Ⅱ及ALD 水平治療前后變化情況分析

2.3 各基因型組間治療有效率比較

II 組、DD 組與ID 組間任意兩組間高血壓治療效果比較有統計學差異（P＜0.05），而且依據平均秩次值判斷，治療效果：DD 組＞ID 組＞II 組，見表3；AA 組、CC 組與AC 組間任意兩組間比較有統計學差異，而且依據平均秩次值判斷，治療效果：AA組＞AC 組（CC 型因為病人少未納入統計），見表3。

表3 不同基因型組間高血壓患者治療效果比較

3.討論

高血壓控制不好可能導致許多疾病，如心腦血管疾病；它是冠心病和腦卒中的重要危險因素之一，嚴重影響患者的日常生活，給病人的心理帶來負擔，甚至造成生命危險。高血壓病的發病機制更為復雜，單一藥物治療已不能滿足血壓達標的要求。原發性高血壓的治療原則應是控制血壓，預防其他可逆性心血管疾病，并采用非藥物和藥物降壓治療方法。苯磺酸氨氯地平是一種鈣通道阻滯劑，本藥阻斷心肌細胞和血管平滑肌細胞膜上的鈣通道，放松血管平滑肌和心肌，降低血壓，改善心肌供氧，減輕心臟負荷。貝那普利是一種血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，ACEI 藥物的作用機制是抑制血管緊張素轉換酶，阻斷腎素-血管緊張素系統發揮其降壓作用。可以減少緩激肽的總降解，提高緩激肽水平，安全性高，不會影響心率；它具有降低血壓和通過降低血管周圍阻力改善血管功能等臨床效果[12]。研究表明貝那普利聯合苯磺酸氨氯地平治療原發性高血壓患者能取得較為理想的療效，能有效控制高血壓，減少并發癥的發生，提高患者的生活質量[13-14]。

個體化、個性化的治療可以通過使用三步范式來實現：通過確定個別疾病的具體機制；通過識別疾病的具體患者；最后，通過定義個體原發性高血壓疾病的精確的機械驅動治療和預防策略[15]。貝那普利聯合氨氯地平治療原發性高血壓與患者的ACE、AGTRI 基因多態性有關，不同基因型治療效果存在差異；根據基因型可以更好地指導臨床藥物治療。由于本研究收集的病例相對較少，還需要進行進一步驗證ACE、AGTRI 基因多態性與原發性高血壓藥物聯合治療的相關性。