嗜酒冠心病患者醇醛脫氫酶基因多態(tài)性與冠脈狹窄程度關(guān)系探討

趙靜 韓凱 孫方利 李艷 高麗貞 周風(fēng)云（通訊作者）

（1 濟寧醫(yī)學(xué)院附屬章丘人民醫(yī)院臨床實驗室 山東 濟南 250200）

（2 山東大學(xué)附屬濟南市中心醫(yī)院行政部 山東 濟南 250013）

（3 濟寧醫(yī)學(xué)院附屬章丘人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科 山東 濟南 250200）

（4 濟寧醫(yī)學(xué)院附屬章丘人民醫(yī)院影像中心介入血管科 山東 濟南 250200）

（5 濟寧醫(yī)學(xué)院附屬章丘人民醫(yī)院輸血科 山東 濟南 250200）

（6 濟寧醫(yī)學(xué)院附屬章丘人民醫(yī)院心內(nèi)科 山東 濟南 250200

冠狀動脈硬化性心臟病（CHD）是嚴重危害人類健康的常見病，CHD 發(fā)病機制十分復(fù)雜，主要受到遺傳和環(huán)境因素的影響[1]。乙醇脫氫酶2（ADH2）和乙醛脫氫酶2（ALDH2）作為體內(nèi)參與乙醇代謝的關(guān)鍵酶，基因變異會影響對乙醇或乙醛的催化活性，從而可能參與CHD 的發(fā)生和發(fā)展[2]。近年來，雖然有部分關(guān)于酒精代謝酶基因多態(tài)性與CHD 及其危險因素的相關(guān)研究，但是CHD患者中的嗜酒人群ADH2 和ALDH2 基因多態(tài)性分布情況以及是否與冠脈狹窄程度有關(guān)的報道較少。本文旨在了解嗜酒CHD 患者ADH2 基因型和ALDH2 的基因型的分布及與冠脈狹窄程度的關(guān)系，為CDH 的防控提供進一步的理論依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于2015 年1 月—2018 年12 月在濟寧醫(yī)學(xué)院附屬章丘人民醫(yī)院進行冠脈造影手術(shù)的1064 例患者，采用金標(biāo)準冠狀動脈造影顯示有單支或多支冠狀動脈血管病變，且至少有一處病變狹窄在50%以上確證為冠心病，篩選出CHD 患者819 例。將連續(xù)5 年日飲酒量超過40g（合50°白酒100ml）者定為嗜酒，低于嗜酒的飲酒定為適量飲酒，將患者分為嗜酒CHD 組（以下簡稱嗜酒組）163 例，適量喝酒CHD 組（以下簡稱喝酒組）69 例，不喝酒CHD 組（以下簡稱不喝組）587 例。該項通過醫(yī)院倫理委員會審核，獲得了患者及家屬知情同意。

1.2 方法

對所有對象進行全血提取DNA，通過熒光定量PCRTaqman 探針方法進行基因分型。

1.3 冠狀動脈狹窄程度評價

Gensini 評分對全部患者冠狀動脈血管病變程度依據(jù)以下方法進行評分，冠狀動脈狹窄程度用定量冠狀動脈造影分析（QCA 法分析）。狹窄≤25%為1 分，≤50%為2 分，≤75%為4 分，≤90%為8 分，≤99%為16 分，100%狹窄32 分。冠狀動脈狹窄各段所占系數(shù)：左主干記5 分；前降近、中、遠端分別記為2.5、1.5、1 分；第一、二對角支分別記1、0.5 分；回旋支近、遠端分別記為2.5、1分；鈍緣支記1分；右冠近、中、遠端，后降支左室后支各記1分。將各段系數(shù)與之相對的狹窄程度積分相乘，然后將各狹窄段積分的加和為該患者的冠狀動脈狹窄程度的Gensini 評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

以Hardy—Weinberg 平衡檢查樣本是否具有群體代表性，運用SPSS22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料以百分數(shù)表示。兩組間計量資料均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 三組飲酒不同的CHD 患者與年齡、性別及疾病史比較

嗜酒組年齡顯著低于其他兩組（P＜0.01），嗜酒組與適量喝酒組中男性和有吸煙史者人員顯著多于不喝酒組（P＜0.01）。三組間在高血壓史、糖尿病史、Gensini 評分中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 三組CHD 患者與年齡、性別及病史比較

2.2 嗜酒組與不喝組ADH2 基因型分布

嗜酒組中和不喝組的組內(nèi)頻數(shù)分布上顯現(xiàn)一致，即野生基因型（GG）所占比例顯著低于突變型（AG/AA）。兩組相比，各基因型的分布具有顯著差異（P=0.008）。當(dāng)基因型按照ADH2（GG+AG）與ADH2（AA）分組時，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.684）。然而，當(dāng)基因型按照ADH2（GG）與ADH2（AG+AA）分組時，兩組基因型分布仍具有顯著差異（P=0.005）。見表2。

表2 嗜酒組與不喝組ADH2 基因型分布[n（%）]

2.3 嗜酒組與不喝酒組ALDH2 基因型分布

嗜酒組和不喝酒組中野生型基因（GG）所占比例均顯著大于突變型（AG/AA）。兩組相比，各基因型的分布具有顯著差異（P=0.00）；嗜酒組中沒有ALDH2 基因突變純合者（AA）。當(dāng)基因型按照ADH2（GG+AG）與ADH2（AA）分組時，或者按照ADH2（GG）與ADH2（AG+AA）分組時，兩組基因型分布仍具有顯著差異（P＜0.01）。見表3。

表3 嗜酒組與不喝酒組ALDH2 基因型分布[n（%）]

2.4 嗜酒組ADH2 與ALDH2 野生基因組和突變基因與冠狀動脈狹窄程度的相關(guān)性

冠狀狹窄程度分組通過計算CHD 人群中Gensini 評分的中位數(shù)所得，結(jié)果顯示無論ADH2 還是ALDH2 多態(tài)基因在冠狀動脈不同狹窄程度組的分布沒有顯著差異（P＞0.05）。見表4、5。

表4 ADH2 基因型與冠脈狹窄程度的關(guān)系（±s）

表4 ADH2 基因型與冠脈狹窄程度的關(guān)系（±s）

P1，P2，P3 分別為GG 與AG,GG 與AA，AG 與AA 之間Gensini 評分的差異分析。

Gensini 積分 ADH2 基因型 P1 P2 P3 GG AG AA≤41.6 20.76±5.69（17） 15.45±3.22（37） 18.97±4.41（45） 0.138 0.573 0.189＞41.6 78.23±15.94（11） 75.33±14.76（24） 81.05±22.06（29） 0.786 0.788 0.478

表5 ALDH2 基因型與冠脈狹窄程度的關(guān)系（±s）

表5 ALDH2 基因型與冠脈狹窄程度的關(guān)系（±s）

Gensini 積分 ALDH2 基因型 P GG AG≤41.6 18.21±4.78（90） 15.22±2.62（9） 0.478＞41.6 78.08±18.88（59） 81.05±22.06（5） 0.774

3.討論

ADH2 和ALDH2 作為酒精代謝的關(guān)鍵酶，各自分為野生型ADH2 和突變型ADH2，野生型ALDH2 和突變型ALDH2。相關(guān)研究表明，ADH2 和ALDH2 的基因型影響著人們的飲酒行為，其主要機制為酒精相關(guān)基因多態(tài)性在酒精轉(zhuǎn)化能力上有所差別，突變型ADH2 高于野生型ADH2，野生型ALDH2 高于突變型ALDH2[3-4]。本次選取CHD 人群中嗜酒人群和不喝酒人群進行比較，發(fā)現(xiàn)ADH2和ALDH2 基因型分布均有顯著差異。嗜酒組與不喝組對比，ADH2突變純合型（AA）占比較接近，ALDH2 野生純合型占比明顯高。理論上來說，ADH2 突變純合型在代謝乙醇中具有更高的酶活性，嗜酒組人群中應(yīng)占有優(yōu)勢比例，但是結(jié)果和理論有偏差，分析原因可能是在酒精代謝中，多種基因共同協(xié)同所致，ADH2 在其他基因影響下，作用發(fā)揮不明顯[5]。

盡管酒精代謝酶基因在影響CHD 發(fā)病率上沒有定論，但是有研究表明，適量飲酒對CHD 的發(fā)生具有保護作用[6-7]。ADH2 基因型通過效應(yīng)修飾作用對CHD 產(chǎn)生保護作用，但其作用機制及結(jié)論仍不明確。ALDH2 在抗氧化，減輕炎癥水平等同樣起到重要作用，其基因突變會導(dǎo)致ALDH22 酶活性降低，致使體內(nèi)拮抗氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的能力減弱，加重內(nèi)皮細胞損傷[8]。嗜酒CDH患者組年齡明顯低于其他兩個組，且有統(tǒng)計學(xué)差異，說明嗜酒能夠使CDH 患者發(fā)病提前，從CDH 防控角度來講，應(yīng)該反對嗜酒，可以適量飲酒。

冠脈狹窄程度一定程度上反映了CHD 的病變程度，且與CHD多種危險因素相關(guān)[9-10]，本研究結(jié)果中ADH2 和ALDH2 基因型多態(tài)性在不同冠狀動脈狹窄程度上的分布有所不同，也就是說，在Gensini 評分＜41.6 時，ADH2 突變型的嗜酒CHD 患者Gensini評分略低，野生型ALDH2CDH 患者在Gensini ＞41.6 組評分略低，可能具有一定的保護作用，但是因為沒有統(tǒng)計學(xué)差異，所以效果并不明顯。不能說嗜酒的CHD 患者中醇醛脫氫酶基因多態(tài)性能夠直接影響冠脈血管的狹窄程度。

綜上所述，嗜酒會導(dǎo)致CDH 患者發(fā)病提前，嗜酒CDH 患者和不喝酒CDH 患者ADH 和ALDH 基因多態(tài)性分布有顯著性差異，但可能還不是影響冠脈狹窄程度的主要原因。