羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的藥物經濟學評價

席曉宇 謝雯雯 劉琰 黃蓉 陳磊

中圖分類號R956

文獻標志碼A

文章編號1001-0408（2020）02-0212-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.02.16

摘要目的：為臨床提供安全、有效、更具經濟性的2型糖尿病用藥方案建議。方法：構建羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的Markov模型，根據(jù)2型糖尿病的病情發(fā)展特征，用2型糖尿病無并發(fā)癥、2型糖尿病并發(fā)癥、死亡等3個狀態(tài)的動態(tài)變化來模擬該疾病的發(fā)展。對模型進行回乘分析、隊列模擬分析以獲取羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的長期成本和效果;采用質量調整生命年（QALYs）作為健康產出指標，以糖尿病患者對糖尿病的意愿支付閾值（WTP）12 000元/年判斷不同方案的優(yōu)劣性;對成本、效用和貼現(xiàn)進行敏感性分析，檢驗分析結果的穩(wěn)定性。結果：Markov模型成本一效果分析結果顯示，羅格列酮鈉治療方案累計成本和健康效用分別為25 164.00元和7.50 QALYs，二甲雙胍治療方案的累計成本和健康效用分別為17 773.36元和7.36 QA-LYs，羅格列酮鈉相對于二甲雙胍的增量成本效果比（ICER）為50 983.08元/QALYs，大于WTP，因此二甲雙胍治療組為優(yōu)勢方案。敏感性分析顯示，2型糖尿病的健康效用值和貼現(xiàn)率對模型的分析結果影響最大，但在本研究設定的敏感性分析范圍內，優(yōu)勢方案結果并未改變。結論：對于2型糖尿病患者，在羅格列酮鈉和二甲雙胍兩種方案中以二甲雙胍更具成本一效果優(yōu)勢。

關鍵詞 2型糖尿病;羅格列酮鈉;二甲雙胍;成本一效果;Markov模型;藥物經濟學

國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation.IDF）的統(tǒng)計資料顯示，2017年全球糖尿病患者人數(shù)已達4.15億，其中，中國糖尿病患者人數(shù)達1.1億左右，預計在2045年將達到1.5億左右[1]。糖尿病的并發(fā)癥對患者的生命和生活質量造成了極大的威脅，并帶來了沉重的經濟負擔。迅速增長的醫(yī)療費用現(xiàn)已成為世界各個國家，尤其是我國這樣的發(fā)展中國家關注的熱點[1-2]，故進行藥物經濟學研究，篩選安全、有效、更具經濟性的2型糖尿病用藥方案非常必要。

羅格列酮和二甲雙胍同為胰島素增敏型降糖藥物，可通過增加周圍組織對胰島素的敏感性來增加機體對胰島素介導的葡萄糖的利用，從而降低糖化血紅蛋白（HbA.c）水平。相關研究表明，當HbA1c處于7%～11%范圍時，二甲雙胍可使糖尿病患者的HbArc濃度相對改善10%，并發(fā)癥的相對風險可降低40%;而根據(jù)國內羅格列酮的臨床研究報告，對于基線HbA1c均數(shù)為8.39%的2型糖尿病患者，其相對改善率為10.73%，并發(fā)癥的相對風險可降低43%[3]，可見，療效上羅格列酮略有優(yōu)勢。二甲雙胍常見的不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振等，大多數(shù)患者可自行緩解[4-5]，但羅格列酮鈉可引起面部和下肢水腫、貧血、肝損害及心力衰竭等不良反應，應引起臨床重視[6]。雖然二者的療效和安全性已有相關研究進行了論述，但對于2型糖尿病長期治療的經濟性如何，目前尚未有定論。目前，國內針對治療2型糖尿病的藥物經濟學研究均采用回顧性研究設計的方法，且研究時限較短，均未超過半年，因此無法獲得長期的效果指標;并且大多研究以有效率作為效果評價指標，在敏感性分析時，又僅對藥品價格進行了敏感性分析[7]，無法真實、全面地反映二甲雙胍和羅格列酮治療2型糖尿病的健康結果和成本支出。Markov模型是一種適合于模擬慢性疾病、且能夠同時處理成本和產出的一種衛(wèi)生經濟學模型[8]。本研究基于多項國內相關臨床研究，采用Markov模型構建了羅格列酮鈉和二甲雙胍的Markov循環(huán)樹，以模擬10年內兩種藥物治療2型糖尿病的健康結果和資源消耗，并對其成本、效果和貼現(xiàn)進行敏感性分析，旨在為臨床選擇更具經濟性的2型糖尿病的用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究臨床資料來源于朱彩蓉[7]的研究，即研究對象為羅格列酮鈉組和二甲雙胍組各1 000名確診為2型糖尿病的患者。

1.1.1 納入標準

按1999年世界衛(wèi)生組織相關標準確診為2型糖尿病的患者;年齡30～75歲，男女不限;體質量指數(shù)（BMI）19～<35;服用磺酰脲類降糖藥，血糖穩(wěn)定1月者，兩周內空腹血糖相差≤1.7 mmol/L，且空腹血糖在7.0～13.Ommol/L之間;入組前1個月內未參加任何藥物試驗;育齡女患者有避孕措施。

1.1.2 排除標準

孕婦或哺乳期婦女;對噻唑烷二酮類藥物有過敏史者;有明顯肝、腎功能異常及血液系統(tǒng)疾病（即丙氨酸轉氨酶高于正常上限的1.5倍、總膽紅素高于正常上限的1.2倍，血肌酐高于正常上限的1.2倍）;已接受降血壓藥物者治療后收縮壓>170 mmHg（l mmHg=0.133 kPa）或舒張壓>95 mmHg;合并心臟病、心功能不全、不穩(wěn)定型心絞痛、心電圖示左室肥厚或嚴重貧血（血紅蛋白<90 g/L）等。

1.2 研究方法

Markov模型的基本原理是將某種疾病的進展程度歸納為特定的各種狀態(tài)，并根據(jù)在特定時間內各狀態(tài)之間的轉移概率以模擬該疾病進展過程，進而通過多次循環(huán)計算疾病進展過程中各狀態(tài)下的資源消耗和健康結局，以評估疾病發(fā)展的最終結局和資源消耗[8]。Markov模型隨機化的過程可以較好地模擬疾病的發(fā)展，尤其適合模擬高血壓、糖尿病等慢性疾病，因此本研究采用Markov模型法進行藥物經濟學評價。

1.2.1 Markov模型的建立

根據(jù)2型糖尿病的病程發(fā)展特點，參考國內外公開發(fā)表的相關文獻[9-12]，結合狀態(tài)間相互轉化概率的可獲得性，本研究中將2型糖尿病患者接受羅格列酮鈉和二甲雙胍的治療過程歸納為以下3種狀態(tài)：糖尿病無并發(fā)癥、糖尿病并發(fā)癥、死亡，其中死亡狀態(tài)為吸收態(tài)。3種狀態(tài)間的相互轉移關系見圖1。

由于糖尿病為慢性疾病，相關并發(fā)癥需經歷多年才會出現(xiàn)，故本研究將Markov模型循環(huán)周期設置為1年，假設模型循環(huán)10個周期。采用TreeAge Pro軟件繪制Markov模型，并采用該軟件進行后續(xù)的回乘計算、Mar-kov隊列模擬和敏感性分析等。

1.2.2 成本參數(shù)

（1）治療方案成本。在藥物經濟學評價中，各治療方案中的成本包括直接成本、間接成本和隱形成本。直接成本指醫(yī)療服務直接產生的成本，包括直接醫(yī)療成本（藥費、檢查費用等）和直接非醫(yī)療成本（交通費用、住宿費用等）;間接成本是由于疾病、傷殘或死亡造成的患者及其家庭的勞動時間及生產的損失;隱形成本指患者精神和生理上的痛苦和不適。由于間接成本和隱形成本不易測算，且2型糖尿病的治療主要以維持一定藥品劑量進行，因此在本研究中僅考慮直接醫(yī)療成本中的藥品費用。本研究通過“藥房網商城”（國家藥品監(jiān)督管理局認證的第三方互聯(lián)網藥品交易服務平臺）收集所有羅格列酮鈉和二甲雙胍的藥品價格信息，根據(jù)藥品的不同規(guī)格折算為每毫克價格，取每毫克價格的中位數(shù)計算對應規(guī)格的藥品價格，即每盒價格=每毫克價格×每片劑量×每盒片數(shù)，最后按照藥品說明書中的用法用量計算年平均費用（即每盒價格/每盒藥可以服用的天數(shù)x365天）。藥品成本信息見表1。

（2）不良反應和并發(fā)癥治療成本。本研究由于無法對不良反應的處置成本作出估算，且大部分不良反應患者會及時換藥，故不良反應成本本研究中暫不予考慮。2型糖尿病患者的并發(fā)癥發(fā)生率較高，本研究采用袁虹[13]的研究數(shù)據(jù)。該研究主要探討了糖尿病腎病、糖尿病足、視網膜病變、心腦血管病變、神經病變等14種并發(fā)癥，其中有并發(fā)癥的患者次均住院費用為5 845.98兀，是無并發(fā)癥患者次均住院費用的1.56倍;其年均住院費用為15 389.13元，為無并發(fā)癥患者年均住院費用的2.83倍。

（3）貼現(xiàn)率。藥物經濟學評價指南指出，如果研究時間超過1年，則應該對成本和效用進行貼現(xiàn)。本研究中的研究時間較長，故采用了3%的貼現(xiàn)率。

1.2.3 健康效用和狀態(tài)轉移概率

健康效用值是計算質量調整生命年（QALYs）中使用的健康權重，本研究中健康效用值和狀態(tài)間轉移概率均來源于文獻[7，14-15]，結果見表2。

依據(jù)DEALE原理，臨床狀態(tài)之間的轉移信息可以通過在一定的時間間隔（t）內的率（r）來估計轉移概率（P）[16]。兩種方案治療組的年狀態(tài)轉移概率可通過將文獻中10年內相關事件發(fā)生的情況轉化為年發(fā)生率，再將年發(fā)生率轉化為轉移概率算得，即：

r= -ln（1 - n1/n2 ）/tl

………… （l）

P=1 -exp（-rt2）………- （2）

其中，r為相關事件年發(fā)生率;t1為試驗總時間;n1為試驗時間內相關事件發(fā)生數(shù)量;n2。為試驗總數(shù)量;P為相關事件年轉移概率，t為循環(huán)周期。核算結果見表3。

1.2.4 意愿支付閾值（WTP）標準

根據(jù)陳潔等[17]的相關報道，糖尿病受訪患者對血糖控制指標完全恢復正常的WTP值中位數(shù)為12 000元/年（即1 000元/月），本研究以此作為閾值標準進行經濟性評價。

2 模型分析結果

2.1 成本一效果分析

對羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的Mar-kov模型進行回乘計算和成本一效果分析，結果見表4。由表4可見，10年中，羅格列酮鈉治療2型糖尿病的累計成本為25 164.00元，累計健康效用為7.50 QALYs，成本一效果比為3 355.04元/QALYs;二甲雙胍治療2型糖尿病的累計成本為17 773.36元，累計健康效用為7.36 QA-LYs，成本一效果比為2 416.37元/QALYs。羅格列酮鈉相對于二甲雙胍的增量成本一效果比（ICRE）為50 983.08兀/QALYs，遠大于閾值標準（12 000元/QALYs），故二甲雙胍比羅格列酮鈉更具成本一效果優(yōu)勢。

2.2 兩種藥物治療方案的Markov隊列分析結果

分別對兩種藥物治療方案的Markov模型進行隊列模擬。結果.當循環(huán)到第10個周期時，羅格列酮鈉治療方案模型隊列中有3.93%的患者死亡，82.55%的患者為2型糖尿病無并發(fā)癥狀態(tài)，13.52%的患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥;二甲雙胍治療方案模擬隊列中有6.59%的患者死亡，72.09%的患者為2型糖尿病無并發(fā)癥狀態(tài)，21.32%的患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥，詳見圖2、圖3。

2.3 敏感性分析

由于藥物經濟學評價方法的局限性以及數(shù)據(jù)的不確定性，使得藥物經濟學評價結果可能出現(xiàn)偏差，因此為檢驗評價結果的穩(wěn)定性，需要對羅格列酮鈉和二甲雙胍治療過程中各狀態(tài)的成本、健康效用值及貼現(xiàn)進行敏感性分析。本研究設定敏感性分析范圍為成本基線值升高或降低25%，健康效用值基線值升高或降低10%，貼現(xiàn)率范圍0～8%。颶風圖多因素敏感性分析顯示，該模型評價結果對糖尿病的健康效用值和貼現(xiàn)率最敏感;一元敏感性分析結果顯示，在本研究設定的敏感性分析范圍內，當患者的WTP≤12 000元/年時，二甲雙胍依然更具成本一效果優(yōu)勢，分析結果見圖4、表5（圖/表中，tx指貼現(xiàn)率，UT指2型糖尿病的效用值，C com指糖尿病并發(fā)癥的成本，UB指糖尿病并發(fā)癥的效用值，C Met a指二甲雙胍治療2型糖尿病的成本，C Ros a指羅格列酮鈉治療2型糖尿病的成本）。

3 討論

2型糖尿病是一種慢性疾病，遠期并發(fā)癥分為微血管病變及大血管病變，包括糖尿病腎病、糖尿病足、視網膜病變、心腦血管病變、神經病變等約14種病變，并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展對2型糖尿病患者的健康結局和經濟負擔影響都較大，且糖尿病長期用藥不建議隨意更換藥品種類，因此合理選擇治療藥物，對于糖尿病患者來說至關重要。本研究應用Markov模型對羅格列酮鈉和二甲雙胍治療2型糖尿病的長期效果進行了藥物經濟學評價，結果發(fā)現(xiàn)，當患者的WTP≤12 000元/年時，二甲雙胍更具成本一效果優(yōu)勢，且既往臨床研究表明二甲雙胍的不良反應少，安全性高[4-5]。

但本研究仍存在一定的局限性：本研究主要是基于已有的文獻報告數(shù)據(jù)，缺乏詳實的臨床試驗報告數(shù)據(jù)和對患者生存質量的直接測量，且未考慮Markov狀態(tài)轉移概率隨時間變化的情況;研究僅考慮了直接醫(yī)療成本中的藥品成本，并沒有考慮其他間接成本、隱形成本等，因此還有待更多深入的研究，旨在為糖尿病患者的臨床用藥選擇提供強有力的證據(jù)。

參考文獻

[1]顧歆純，門鵬，翟所迪.CORE糖尿病模型介紹及在我國的應用[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2018，38（8）：805-809.

[2]謝雅君，董朝暉，吳久鴻.二甲雙胍治療糖尿病的藥物經濟學評價[J].藥品評價，2012，9（10）：42-46.

[3]于文君，嚴妍，李玲，等.羅格列酮安全性再評價：～項基于隨機對照研究、隊列研究、病例對照研究及病例報告的系統(tǒng)評價[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2017，37（21）：2160-2166.

[4]楊廷俠，劉成亮，二甲雙胍不同劑型治療2型糖尿病的藥物經濟學評價[J].華北煤炭醫(yī)學院學報，2006，1（4）：533- 534.

[5]高雯雯.DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的短期效果及長期藥物經濟學評價[D].濟南：山東大學，2016.

[6]周小仙，羅格列酮鈉在早期DN患者中的臨床療效及安全性分析[J].湖南師范大學學報（醫(yī)學版），2018，15（2）：131-133.

[7]朱彩蓉，糖尿病治療效果的藥物經濟學研究[D]成都：四川大學，2004.

[8]李曉巖.羅格列酮鈉治療2型糖尿病長期效果觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2012，6（2）：83-84.

[9]

WHITE E，URBAN N，TAYLOR v.Mammography utili-zation， public health impact， and cost-effectiveness in theUnited States[J].Annu Rev Public Health，1993，14 （14）：605-633.

[10] HEALEY A，KNAPP M，ASTIN J，et al.Cost-effective-ness evaluation of compliance therapy for people with psy-chosis[J].Brit JPsvchiat，2018，172（5）：420-424.

[11]

BOUWSMA EVA，BOSMANS JE， VAN DONGEN JM，et al.Cost-effectiveness of an internet-based perioperativecare programme to enhance postoperatlve recovery in gyn-aecological patients： econonuc evaluation alongside a ste-pped-wedge cluster-randomised trial[J]. BMJ Open，2018.DOl： 10.113 6/bmj open-2017-017 782.

[12]

JIAO FF， FUNG CSC， WAN EYF， et al.Five-year cost-effectiveness of the multidisciplinary risk assessment andmanagement programme-diabetes mellitus（ RAMP-DM）[J].Diabetes Care，2018，41（2）：250-257.

[13]袁虹.2型糖尿病并發(fā)癥對患者年治療費用負擔的影響分析[J].中國醫(yī)藥指南，2015，13（14）：21-22.

[14]劉順蓮，葉建紅，劉丹，等，國產鹽酸羅格列酮治療2型糖尿病的有效性及安全性[J].廣東醫(yī)學，2006，27（10）：1557-1558.

[15]鄒俊杰，曲衛(wèi)，馮曉云，等.鹽酸羅格列酮片治療2型糖尿病的療效及安全性[J].藥學服務與研究，2008，8（3）：174-176.

[16]周挺，馬愛霞，付露陽，藥物經濟學評價Markov模型中轉移概率計算的探討[J].中國衛(wèi)生經濟，2017，36 （12）：40-42.

[17] 陳潔，龍恩武，胡明.糖尿病治療指標的意愿支付調查及影響因素分析[J]中國藥房，2016，27（18）：2456-2460.

（收稿日期：2019-07-19修回日期：2019-12-17）

（編輯：孫冰）

△基金項目：國家社會科學基金重大項目（No.15ZDB167）;中國藥科大學“雙一流學科”創(chuàng)新團隊建設項目（No.CPU2018GY39）

*講師，博士。研究方向：衛(wèi)生經濟學、衛(wèi)生政策。E-mail：cpuxix-iaoyu@163.com

#通信作者：講師，碩士。研究方向：衛(wèi)生經濟學、藥學服務。電話：025-86185038. E-mail： cpuchenlei@qq.com