光功能納米材料與腫瘤光學治療展望

劉 莊， 馮良珠

(蘇州大學 功能納米與軟物質研究院， 江蘇 蘇州 215123)

1 引 言

惡性腫瘤(即癌癥)是嚴重威脅我國居民生命健康的重大疾病之一[1]。鑒于目前臨床常用的手術、化療、放療等腫瘤治療手段存在著療效有限、毒副作用大等缺點，發展更為安全、高效的腫瘤治療手段一直是多個學科的一個共同的目標[2]。近二十年來，得益于納米技術的飛速發展，一系列具有獨特光學性質的納米材料(光功能納米材料)被成功地制備出來，并在腫瘤治療方面展現出了良好的應用前景[3]。與傳統的腫瘤治療手段相比，腫瘤光學治療具有創傷小、毒副作用低、選擇性好等優點。因此，大量具有光熱轉化能力的納米材料(如：碳納米材料、金納米結構、二維拓撲絕緣體納米材料、有機聚合物與小分子)以及具有光敏化能力的納米材料被廣泛研究用于腫瘤光熱治療或光動力治療[3]。最近，美國萊斯大學的Halas教授在一項Ⅱ期臨床試驗中，利用金納米殼的光熱效應來治療前列腺癌患者并取得了良好的治療效果[4]。然而，目前大多數的研究都聚焦在光功能納米材料的設計構建，僅在細胞水平和小動物水平對其腫瘤治療效果進行初步評價，尚未深入探究其臨床轉化潛力。鑒于腫瘤光學治療良好的臨床轉化前景，將來我們在這一前沿交叉領域的研究必須努力克服制約其臨床轉化的諸多問題，加快推進其在臨床腫瘤治療中的應用。

2 腫瘤光熱治療臨床轉化所面臨的挑戰與機遇

腫瘤光熱治療是利用光熱試劑(即吸光納米材料)在激光照射下產生的熱量來直接殺滅腫瘤細胞，其核心在于發展具有良好生物安全性與高效光熱轉化效率的光熱試劑[3]。目前，制約腫瘤光熱治療臨床轉化的主要問題有以下幾個方面： (1)光熱試劑的體內滯留時間長且難以分解代謝；(2)光熱試劑的光熱轉化效率有待提高；(3)光熱試劑的腫瘤遞送效果較低且存在明顯的個體差異；(4)激發光的組織穿透深度有限(<1 cm)且易造成周邊正常組織損傷等[5]。

考慮到目前絕大多數的納米材料，尤其是無機納米材料，靜脈注射后會在肝、脾等器官長時間地富集，進而對機體造成潛在的毒副作用[6]。因此，我們在開發光熱試劑時必須重點考察其生物安全性，我們應該集中精力開發在生理條件下可快速分解代謝且元素組成更為安全的納米材料；同時，我們應發展血紅蛋白、黑色素等內源性的吸光材料作為腫瘤光熱試劑[7]。另外，由于腫瘤光學治療中常用的近紅外激光的組織穿透深度小于1 cm，目前腫瘤光學治療僅對淺表組織的一些小體積腫瘤具有比較好的治療效果，而在大體積腫瘤與深部腫瘤的治療方面存在著明顯的局限性[8]。盡管可以通過増加激發光的功率來提高腫瘤光熱治療的效果，但這必將會對腫瘤周邊組織造成較為明顯的損傷。針對這一問題，一方面，我們可以開發具有高光熱轉化效率的吸光材料，例如，彭孝軍院士最近構建了一種基于氟硼二吡咯分子的自組裝納米顆粒，其光熱轉化效率高達88.3%[9]；另一方面，我們可以通過將光熱治療與介入治療、手術切除(術后淋巴結光熱清掃)、免疫治療等方法有機整合來協同殺滅腫瘤，這將進一步拓展光熱治療的應用范圍[10-12]。除此之外，我們還可以通過優化其表面修飾、偶聯靶向分子等策略來提高光熱試劑的腫瘤富集效果；同時，我們還亟需開發具有更好普適性的腫瘤靶向策略，來減少因個體差異造成的材料富集差異[13]。

3 腫瘤光動力治療臨床轉化所面臨的挑戰與機遇

腫瘤光動力治療是利用光敏劑在激光照射下將氧氣分子轉化成具有細胞毒性的活性氧自由基來殺滅腫瘤細胞。目前，光動力治療已在多個國家被批準用于治療食管癌、膀胱癌、肺癌等腫瘤，以及鮮紅斑痣、尖銳濕疣等皮膚病[14]。但是，受制于光敏劑光敏化效率低、激光的組織穿透深度小、病灶部位的氧氣濃度低等原因，光動力治療目前在治療范圍與治療穩定性方面還存著一定的不足，而且與其他治療手段相比，其治療效果也未體現出絕對的優勢[15-16]。此外，由于小分子光敏劑經靜脈注射后會在皮膚等器官長時間的富集，這將會給患者帶來嚴重的毒副作用[17]。

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近年來，得益于納米醫學領域的快速發展，我們可以通過構建合適的納米遞送體系提高光敏劑的腫瘤遞送效率來提高光動力治療的療效[18]。在此基礎上，我們有望通過構建刺激響應性納米遞送載體來實現光敏劑在腫瘤部位可控激活，以避免光敏劑對皮膚等組織造成嚴重的光毒性[19]。與腫瘤光熱治療類似，我們可以通過結合光纖介入或利用內源性生物發光等手段來解決光源對光動力治療療效的影響，同時還能夠推進光動力治療在大體積腫瘤和深部腫瘤的臨床治療中的應用[20]。另外，鑒于光動力治療能夠通過誘導腫瘤細胞發生免疫原性死亡而誘導機體產生特異性的抗腫瘤免疫反應，有研究表明通過將光動力治療與免疫佐劑、免疫檢查點阻斷劑等聯用后可以有效地提高腫瘤治療效果[21]。除此之外，我們認為通過提高腫瘤部位的氧氣供應來提高光動力治療的療效也將是一種行之有效的策略[22]。

4 展 望

到目前為止，腫瘤射頻消融、微波消融、高強度聚焦超聲(HIFU)、以及基于磁性納米顆粒的磁熱治療等已經被批準用于相關腫瘤的熱消融治療，傳統光動力治療已經被批準用于腫瘤皮膚病等的臨床治療，多種納米遞送體系(如DOXiL，Abraxane)也被批準進入臨床應用。我們認為這些成功的經驗將有力地推動腫瘤光學治療的臨床轉化進程。但在此之前，我們必須解決光功能納米材料的生物安全性、光熱轉化或光敏化效率、腫瘤靶向遞送效率等問題，光功能納米材料的開發將是腫瘤光學治療臨床轉化進程中的限速步驟。同時，受制于激發光的組織穿透深度能力不足，腫瘤光學治療必須與光纖介入等技術結合，這樣才能拓展其臨床應用范圍以及對大體積腫瘤和深部腫瘤的治療效果。另外，由于腫瘤光學治療能夠有效地刺激患者的免疫系統并產生特異性的抗腫瘤免疫反應，將腫瘤光學治療與免疫治療聯用有望進一步提高對原發腫瘤和轉移腫瘤的臨床治療效果并有效防止腫瘤復發。綜上所述，盡管腫瘤光學治療是一種較為新穎的治療手段且存在著需要亟待解決的問題，但我們始終認為腫瘤光學治療的臨床轉化是有據可依、有章可循的，腫瘤光學治療有望在不遠的將來造福廣大癌癥患者。