環孢素(ciclosporin)

1概述

環孢素是公認的窄治療指數藥物（NTIDs）之一，被我國、日本、加拿大等國家的NTIDs目錄收錄[1-3]。

環孢素是由11個氨基酸組成的環狀分子，屬于鈣調神經磷酸酶抑制劑家族。1983年，環孢素經FDA批準使用，應用于器官及組織移植后的抗排斥反應治療，它的問世使近40年來器官的存活率和患者的生存質量都得到很大提高。環孢素是臨床應用最廣泛的免疫抑制劑之一，主要用于器官移植、腎臟疾病和自身免疫性疾病等[4-6]。環孢素也是國內外相關指南推薦的常用免疫抑制劑之一。

2安全用藥提示

2.1替換使用[7-10]

英國藥品與保健產品管理局（MHRA）發布的藥物安全信息中，建議患者固定使用同一種商品名稱的環孢素，并建議按照商品名稱開具處方和發售環孢素，因為不同環孢素制劑的生物利用度差別較大。美國肝移植協會在肝移植患者的長期管理建議中也指出，由于環孢素為NTIDs，雖然其仿制品達到了FDA的生物等效性標準，但在高危人群中并不完全等效，使用仿制品時一定要非常謹慎，不同品牌的仿制藥之間替換是非常危險的，可能導致血藥濃度降低，排斥風險增加。改善全球腎臟病預后（KDIGO）組織發布的腎移植指南指出，醫生及腎移植受者應及時了解使用藥物是原研品還是仿制品，建議在為腎移植受者選用仿制品時謹慎行事。理想情況下，一種仿制藥品只有得到充分的療效和安全性的循證醫學驗證后才能應用。

2.2警示

對環孢素及其任何賦形劑過敏者、3歲以下兒童和18歲以下類風濕性關節炎患者、有病毒感染時、妊娠和哺乳期婦女禁用，環孢素不能與他克莫司同時服用，用藥期間應避免使用腎毒性藥物、高鉀食品、高鉀藥物和保鉀利尿藥。乳化型環孢素以及口服液和非乳化型環孢素軟膠囊以及口服液不具有生物等效性，在沒有醫生監測的情況下不能替換使用。如果采用相同的谷濃度，前者（乳化型制劑）中環孢素的暴露量高于后者（非乳化型）。接受高劑量非乳化型環孢素（山地明）治療的患者如果替換服用乳化型環孢素（新山地明）時，要特別小心。環孢素的主要不良反應為肝、腎損害，常見肝酶、膽紅素、肌酐和尿素氮水平增高，嚴重時可致肝、腎衰竭。環孢素口服最大耐受劑量為10 g（大約150 mg/kg），伴隨一些相對輕度的臨床后果，如嘔吐、嗜睡、頭痛、心動過速，以及少數患者出現中度嚴重的可逆性腎功能損傷。但是，曾報道過早產新生兒因偶然環孢素注射過量后，出現嚴重的中毒癥狀。目前有關急性環孢素過量的經驗有限，應采取一般支持措施和對癥治療，如催吐和洗胃可能有效，環孢素無法完全被透析清除，也不能通過活性炭血液灌流被完全清除[4]。

2.3治療監測[4，8]

環孢素在治療劑量下的生物利用度個體差異較大，其口服吸收低且不規則，口服生物利用度在腎移植受者中為5%～89%，以致不同個體在口服相同劑量后，血藥濃度差異非常大。而環孢素的生物利用度與其制劑的工藝密切相關。建議在未進行治療監測的情況下，避免替換使用不同商品名或制劑的環孢素產品。2016版《中國腎移植受者免疫抑制治療指南》指出，環孢素的目標谷濃度參考值：術后1個月內200～350 ng/mL，1～3個月150～300 ng/mL，3～12個月100～250 ng/mL，1年以上大于50 ng/mL。環孢素的目標峰濃度參考值：術后1個月內1 000～1 500 ng/mL，1～3個月800～1 200 ng/mL，3～12個月600～1 000 ng/mL，1年以上大于400 ng/mL。

2.4相互作用[4]

環孢素是一種CYP3A4和多種藥物轉運體P-糖蛋白的抑制劑，如并用的藥物是CYP3A4或P-糖蛋白或兩者的作用底物，血藥濃度可能增加。環孢素可能使地高辛、秋水仙堿、潑尼松龍、HMG-CoA還原酶抑制物（他汀類藥物）和瑞格列奈、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、西羅莫司、依托泊苷、阿利吉侖、波生坦或達比加群的清除率下降；另外，環孢素并用NSAIDs，特別是失水時可能促進腎功能不全的發生（表1），環孢素與許多藥物之間有明確的相互作用（表2～3）。環孢素治療期間接種疫苗后，其作用效果可能會下降，應避免使用活疫苗。環孢素與葡萄柚汁同時服用可增加環孢素的生物利用度。

參考文獻

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