克林霉素(clindamycin)

1概述

克林霉素（本文中指鹽酸克林霉素膠囊）是公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，并為中國、美國和日本等國家的NTIDs目錄所收載[1-3]。

克林霉素屬于抗生素類藥物，為林可霉素的半合成衍生物，于1970年在美國首次上市[4]。該藥針對的是由敏感厭氧菌引起的嚴(yán)重感染，適用于由鏈球菌、肺炎球菌和葡萄球菌等敏感菌株引起的感染，特別適用于對青霉素、頭孢菌素或多種抗菌藥物過敏的患者。其主要適應(yīng)證為嚴(yán)重的呼吸道感染（如膿胸、厭氧菌性肺炎、肺膿腫），嚴(yán)重的皮膚和軟組織感染，敗血癥，腹腔感染（如腹膜炎、腹腔內(nèi)膿腫），女性盆腔和生殖道感染（如子宮內(nèi)膜炎、非淋菌性輸卵管卵巢膿腫、盆腔蜂窩組織炎、術(shù)后陰道感染）等。另外，它對擬桿菌屬、放線菌屬等厭氧菌也有良好作用。

克林霉素在我國既為醫(yī)保用藥，又被列入國家基本藥物目錄[5]，還在《卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識（2019更新版）》[6]中列為推薦藥物，在《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（實(shí)踐版·2018）》[7]中推薦作為針對吸入因素治療時的聯(lián)合藥物，以及在美國感染病學(xué)會《皮膚和軟組織感染診治指南》[8]中被推薦使用。

2安全用藥提示

2.1替換使用

目前國內(nèi)獲得克林霉素有效批文的生產(chǎn)廠家約有103家。根據(jù)國家仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的要求，截至2020年11月，9家已經(jīng)完成了藥學(xué)及臨床方面與原研制劑的一致性研究，通過了審評，理論上已具備替換條件，并收錄進(jìn)《中國上市藥品目錄集》[9]，具體如表1所示。

2.2警示

對本品或其他林可霉素類藥物過敏者、1月齡以下新生兒禁用；肝功能不全、有胃腸疾病史者，4歲以下兒童，妊娠期及哺乳期婦女慎用。包括克林霉素在內(nèi)的幾乎所有的廣譜抗菌藥都會引起艱難梭菌（Clostridium difficile）相關(guān)性腹瀉（CDAD），其嚴(yán)重程度可由輕度腹瀉發(fā)展到致命性結(jié)腸炎。抗菌藥物治療可改變腸道正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌的過度生長[9-10]。

服用克林霉素后可能引起重度結(jié)腸炎，后者有致命風(fēng)險。因此，本品只適用于毒性較低的抗菌藥無法治療的嚴(yán)重感染（詳見適應(yīng)證和用法）。克林霉素不得用于非細(xì)菌性感染，如大部分屬于病毒所致的上呼吸道感染。

艱難梭菌可產(chǎn)生毒素A和毒素B，進(jìn)而促進(jìn)CDAD的發(fā)生。產(chǎn)超毒素的艱難梭菌菌株可導(dǎo)致CDAD發(fā)病率和死亡率增高，由于此時的感染會對抗菌藥物治療無效，最終可能需要采取結(jié)腸切除術(shù)進(jìn)行治療。對于使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的所有患者應(yīng)考慮CDAD。由于曾經(jīng)有給予抗菌藥物治療超過2個月后發(fā)生CDAD的報道，因此有必要仔細(xì)詢問病史。

若懷疑或已確診為CDAD，則需要停用不針對艱難梭菌的抗菌治療，需要根據(jù)臨床指征適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)水和電解質(zhì)，補(bǔ)充蛋白質(zhì)，并給予針對艱難梭菌的抗菌治療，必要時進(jìn)行手術(shù)評估。

2.3治療監(jiān)測

根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，有一部分伴發(fā)重度疾病的老年患者對腹瀉的耐受性較差。對該類患者使用克林霉素時，應(yīng)監(jiān)測其大便頻率與性狀的變化[9-10]。

腎病患者無需調(diào)整劑量。在中度及重度肝病患者體內(nèi)，克林霉素半衰期延長，但根據(jù)研究推斷，每隔8 h給藥很難發(fā)生藥物蓄積，因此肝病患者無需調(diào)整劑量，但在服藥期間，應(yīng)定期監(jiān)測重度肝病患者的肝酶水平。

哺乳期婦女用藥時母乳中克林霉素含量為0.7～3.8μg/ml，對于接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒，克林霉素可能會對其胃腸道菌群產(chǎn)生不良影響。如哺乳期婦女需口服或靜脈注射克林霉素，不必停止哺乳，最好使用替代藥。需對嬰兒進(jìn)行監(jiān)測，觀察可能對胃腸道菌群產(chǎn)生的不良影響，如腹瀉、念珠菌病（鵝口瘡、尿布疹）或便血（較罕見，提示可能為抗生素性結(jié)腸炎）。考慮母乳喂養(yǎng)對嬰兒益處的同時，也應(yīng)兼顧哺乳期婦女對克林霉素的臨床需要以及克林霉素對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良反應(yīng)。

當(dāng)兒童（出生至16歲）患者服用本品時，應(yīng)監(jiān)測其器官功能。

克林霉素的臨床研究未包括足夠多的65歲及以上患者，尚不能確定該群體的不良反應(yīng)是否與年輕患者有差異。已報告的其他臨床經(jīng)驗(yàn)表明，大多數(shù)抗生素治療伴發(fā)的抗生素性結(jié)腸炎和腹瀉（艱難梭菌所致）在老年人（>60歲）中發(fā)生率更高，且可能更嚴(yán)重。對于這些患者，應(yīng)密切監(jiān)測其腹瀉情況。

克林霉素主要由CYP3A4代謝，CYP3A4的抑制劑可增加克林霉素的血藥濃度。如本品與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑合用，需監(jiān)測不良反應(yīng)。

2.4相互作用

（1）已有研究表明克林霉素具有神經(jīng)肌肉阻滯性，可增強(qiáng)其他神經(jīng)肌肉阻滯劑的作用，如增強(qiáng)吸入性麻醉藥的神經(jīng)肌肉阻斷現(xiàn)象，導(dǎo)致骨骼肌軟弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暫停），在手術(shù)中或術(shù)后同用時應(yīng)注意。以上相互作用在口服克林霉素時的發(fā)生率比注射時明顯為低。一旦發(fā)生此類現(xiàn)象，以抗膽堿酯酶藥物或鈣鹽治療可望有效。本品與抗肌無力藥合用時將導(dǎo)致后者對骨骼肌的效果減弱。為控制重癥肌無力的癥狀，在合用的療程中抗肌無力藥的劑量應(yīng)予調(diào)整。（2）克林霉素主要由CYP3A4代謝，少量由CYP3A5代謝，CYP3A4和 CYP3A5的抑制劑均可增加克林霉素的血藥濃度，而其誘導(dǎo)劑可降低克林霉素的血藥濃度。如本品與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑合用，需監(jiān)測不良反應(yīng)；如與CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如利福平）合用，需關(guān)注本品的有效性。體外研究表明，克林霉素不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6，僅中度抑制CYP3A4。（3）與抗蠕動止瀉藥同用時，克林霉素在療程中甚至在療程后數(shù)周有引起伴嚴(yán)重水樣腹瀉的偽膜性腸炎可能。因可使結(jié)腸內(nèi)毒素延遲排出，從而導(dǎo)致腹瀉延長和加劇，故與抗蠕動止瀉藥不宜同用。含白陶土止瀉藥和克林霉素同時口服，后者的吸收將顯著減少，故兩者不宜同時服用，須間隔一定時間（至少2 h）。（4）與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用時，本品的呼吸抑制作用與阿片類的中樞呼吸抑制作用可因累加現(xiàn)象而有導(dǎo)致呼吸抑制延長或引起呼吸麻痹（呼吸暫停）的可能，故必須對患者進(jìn)行密切觀察或監(jiān)護(hù)。（5）氯霉素或紅霉素在靶位上均可置換本品，或阻抑后者與細(xì)菌核糖體50S亞基的結(jié)合，體外試驗(yàn)顯示本品與紅霉素具拮抗作用，故本品不宜與氯霉素或紅霉素合用。

參考文獻(xiàn)

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