阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血漿γ-氨基丁酸、內皮素1水平與認知功能障礙的關系▲

陳 鋒 蘇 嫻 陳 惠 王月賓 梁秋萍 吳 迪 嚴方濤 李 群

[四川省成都市第三人民醫院1 呼吸與危重癥醫學科(成都市呼吸健康研究所)，2 耳鼻喉科，成都市 610031，電子郵箱：chenfeng7319@163.com]

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是指睡眠時上氣道部分或全部阻塞引起的呼吸暫?；虻屯猬F象，主要癥狀有白天嗜睡、夜間覺醒，常伴有高碳酸血癥及間歇性低氧血癥[1]。近年來研究發現，OSAS可導致患者發生認知功能障礙(cognitive impairment，CI)，對患者記憶力、注意力、語言能力、信息處理能力及執行能力等造成不同程度的影響[2-3]。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)在睡眠、覺醒中有重要的調控作用，有研究顯示，腦內氨基酸神經遞質水平與其在血漿中水平有密切關系，可通過檢測血漿中GABA水平反映其在腦組織中水平的變化[4]。內皮素1是重要的血管活性物質，在收縮氣管、支氣管及增殖血管平滑肌方面有強大作用，有學者認為其水平的升高與CI有關[5-6]。目前，關于OSAS患者血漿GABA、內皮素1水平與CI關系的研究較少。本研究通過檢測OSAS患者血漿GABA、內皮素1水平，探討兩者與OSAS患者發生CI的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月至2019年9月本院收治的116例OSAS患者作為研究對象。根據是否發生CI，將OSAS患者分為有CI組和無CI組，各58例。其中CI組男性37例、女性21例，年齡22～58(42.73±11.22)歲，體質指數16～27 (21.52±6.53)kg/m2；無CI組男性37例、女性21例，年齡21～57(40.52±10.56)歲，體質指數16～27(22.63±6.24)kg/m2。OSAS的診斷符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)》[7]中的相關診斷標準；CI的診斷符合《2018中國癡呆與認知障礙診治指南》[8]中的相關標準。納入標準：(1)根據臨床表現及實驗室檢查確診為OSAS者；(2)年齡在21～60歲之間；(3)臨床資料完整；(4)依從性良好。排除標準：(1)合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭等嚴重肺部疾病者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)合并心腦血管疾病者；(4)近期服用鎮靜、鎮痛及抗心律失常等影響心肺功能類藥物者；(5)CI病情嚴重不能配合治療者。同時選取60例同期在我院體檢的健康者作為對照組，其中男性35例、女性25例，年齡21～59 (40.12±9.87)歲，體質指數17～28(22.13±6.58)kg/m2。3組研究對象的性別、年齡、體質量指數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經成都市第三人民醫院倫理委員會批準通過，并取得所有受試者知情同意并簽字，符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》。

1.2 研究方法

1.2.1 樣品采集及保存：采集研究對象空腹肘靜脈血5 mL置于抗凝管中(OSAS患者在確診次日采集，健康體檢者在體檢時采集)，4℃、2 000 r/min離心10 min，提取血漿，置于-80℃冰箱內保存備用。

1.2.2 血漿GABA、內皮素1水平的檢測：采用酶聯免疫吸附測定法檢測各組研究對象血漿中的GABA、內皮素1水平，檢測步驟嚴格按試劑盒操作說明書進行操作。其中人GABA酶聯免疫吸附測定試劑盒(貨號：69-98609)、人內皮素1 酶聯免疫吸附測定試劑盒(貨號：69-80220)均購自武漢默沙克生物科技有限公司；MODEL 550型酶標儀購自美國Bio-Rad公司。

1.2.3 認知功能評估：(1)采用簡易精神狀況評定(Mini-Mental State Examination，MMSE)量表[9]對OSAS患者的認知功能進行評估。MMSE量表總分為30分，低于24分為異常，評分越低患者的CI越嚴重。(2)采用蒙特利爾認知功能評估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA) 量表[10]對OSAS患者的認知功能進行評估，內容包括視空間、記憶力、執行功能、語言功能、命名、注意與計算、抽象思維、定向力等8個認知領域的11個檢查項目，總分30分，低于26分為存在CI。

1.3 統計學分析 采用 SPSS 21.0進行統計分析。計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗或t′檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；采用Pearson法分析血漿GABA、內皮素1水平與MMSE評分及MoCA評分相關性；采用Logistic回歸分析影響OSAS患者發生CI的危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組研究對象血漿中GABA、內皮素1水平的比較 對照組、無CI組、有CI組血漿中的GABA水平依次降低，內皮素1水平依次升高(均P<0.05)。見表1。

表1 3組研究對象血漿GABA、 內皮素1水平的比較(x±s)

2.2 兩組OSAS患者MMSE評分和MoCA評分的比較 有CI組OSAS患者的MMSE評分和MoCA評分均低于無CI組OSAS患者(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組OSAS患者MMSE評分 和MoCA評分的比較(x±s，分)

2.3 有CI組OSAS患者血漿GABA、內皮素1水平與MMSE評分、MoCA評分的相關性分析 有CI組OSAS患者血漿GABA水平與MMSE評分、MoCA評分均呈正相關，血漿內皮素1水平與MMSE評分、MoCA評分均呈負相關(均P<0.05)。見表3。

表3 有CI組OSAS患者血漿GABA、內皮素1水平 與MMSE評分、MoCA評分的相關性

2.4 影響OSAS患者發生CI的多因素Logistic回歸分析 以OSAS患者是否發生CI為因變量(否=0，是=1)，以MMSE評分、MoCA評分、血漿GABA水平、血漿內皮素1水平為自變量(自變量均為連續變量)，納入Logistic回歸模型中進行分析。結果顯示，低MMSE評分、低MoCA評分、低血漿GABA水平、高血漿內皮素1水平是影響OSAS患者發生CI的危險因素(均P<0.05)。見表4。

表4 影響OSAS患者發生CI的多因素回歸分析

3 討 論

流行病學研究發現，OSAS的發病率逐年升高，男性重度OSAS的發病率約為49.7%，女性的發病率約為23.4%[11]。另有研究發現，OSAS導致的CI發生率高達32%～100%，但具體機制尚不明確，部分學者認為OSAS會導致睡眠結構紊亂、慢性間歇低氧等的發生進而引起CI[12]。

GABA是重要的中樞神經系統抑制性神經遞質，在大腦中與褪黑素、谷氨酸等神經遞質相互影響，緊密聯系，共同調節睡眠-覺醒行為[13]。相關研究證實，攝入適量外源性GABA有助于改善睡眠狀態[14]。吳曉倩等[15]研究發現，丙泊酚可導致發育期大鼠遠期CI組雄性SD大鼠海馬組織中的谷氨酸、GABA水平升高。申雅戀等[16]研究表明，帕金森病伴中樞性疼痛患者的神經元GABA水平異常下調與睡眠障礙、焦慮、抑郁發生有關。王日華等[17]研究發現，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者夜間外周血GABA、褪黑素水平低于健康人群。本研究結果顯示，對照組、無CI組、有CI組血漿中的GABA水平依次降低(均P<0.05)，提示有CI的OSAS患者血漿GABA呈現低表達水平，與上述王日華等[17]的研究結果相似。另外，劉屹等[18]研究發現，帕金森病伴輕度CI患者外周血GABA水平低于帕金森病無CI組患者和健康者，與帕金森病無CI患者相比，帕金森病伴輕度CI患者的MMSE評分、MoCA評分均降低。本研究結果顯示，有CI組OSAS患者的MMSE評分及MoCA評分均低于無CI組(均P<0.05)，與上述研究結果相似，提示有CI 的OSAS患者的記憶力、定向力、執行功能、抽象思維等能力明顯降低。

機體發生氧化應激反應時可生成大量內皮素1，內皮素1水平升高可引起細胞凋亡，也可加重炎癥反應，從而加重腦損傷[19-20]。戈艷蕾等[21]研究發現，有CI者的血漿ET-l水平高于無CI的健康者。朱曉穎等[5]研究發現，慢性阻塞性肺疾病伴CI患者的血清內皮素1水平高于慢性阻塞性肺疾病認知功能正常者。孫建英等[22]研究表明，內皮素1 水平升高是老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并發急性腦出血患者執行功能障礙的影響因素。董彬等[23]研究發現，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓性腦出血患者的血漿內皮素1水平高于單純高血壓性腦出血患者，且MMSE總分及洛文斯頓作業療法認知評定量表總分均低于單純高血壓性腦出血患者。本研究結果顯示，對照組、無CI組、有CI組的血漿內皮素1水平依次升高(均P<0.05)，提示血漿內皮素1水平與OSAS患者發生CI有關，可為評估OSAS患者是否發生CI提供一定的臨床價值。本研究進一步分析發現，有CI組OSAS患者血漿GABA水平與MMSE評分、MoCA評分均呈正相關，血漿內皮素1水平與MMSE評分、MoCA評分均呈負相關，且低MMSE評分、低MoCA評分、低血漿GABA水平、高血漿內皮素1水平是OSAS患者發生CI的獨立危險因素(均P<0.05)，提示血漿GABA、內皮素1水平可在一定程度上反映OSAS患者發生CI的情況，血漿GABA水平越低、內皮素1水平越高，OSAS患者發生CI的危險性越高。

綜上所述，OSAS患者血漿中GABA呈低表達，內皮素1呈高表達，二者均與OSAS患者發生CI密切相關，可能參與OSAS患者CI的發生和發展，但其具體作用機制尚不明確，今后還有待進一步深入研究。