托烷司瓊在止吐外作用的最新研究進展

于 迪 龔興瑞 張雨飛 張 冰 徐思源 蒙 臣 李 清

托烷司瓊(tropisetron)是一種外周神經元和中樞神經系統5-HT3受體的高效、高選擇性拮抗藥，在預防早期術后疼痛刺激引起的惡心、嘔吐中效果優于昂丹司瓊[1,2]。有研究表明，除藥物治療的止吐作用，托烷司瓊還可通過介導多重受體機制發揮抗炎、抗衰老、抗腫瘤等療效。托烷司瓊不僅作為5-HT3受體拮抗劑，也是一種α7煙堿乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAchR)部分激動劑，并且托烷司瓊也被認為是一種新型的鈣調磷酸酶(caicineurin，CN)/活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cell，NFAT)信號通路上的低分子量抑制劑[3]。就此本文針對托烷司瓊近年來在止吐外作用進行如下綜述。

一、托烷司瓊對神經系統損傷的保護作用

1.托烷司瓊對神經炎性反應的保護作用：研究發現，小膠質細胞與神經炎性反應密切相關，在小鼠大腦皮質發現托烷司瓊通過5-HT受體與SP/NK1R信號通路發生相互作用，抑制脂多糖(LPS)介導的神經元炎性反應，顯著降低LPS刺激小鼠大腦皮質的小膠質細胞數量增多，并下調TNF-α、IL-6和IL-1β的基因轉錄與蛋白表達，起到神經保護作用[4]。Aminzadeh[5]研究發現，托烷司瓊通過抑制p38 MAPK通路降低PC12細胞中炎性因子濃度，同時減少caspase-3凋亡蛋白表達從而減輕海馬神經炎性反應，而這一效應與完全或部分激活α7nAchR有關。

2.托烷司瓊對神經退行性病變的保護作用：阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種與年齡相關的神經退行性疾病，嚴重影響患者認知功能。α7nAchR被認為是治療阿爾茨海默病等神經疾病的可行靶點，有研究表明AD的發病機制與大腦中膽堿能神經元和煙堿型乙酰膽堿受體的缺失有關，而使用α7nAchR激動劑托烷司瓊可與淀粉樣蛋白胞外結構域結合，促進記憶的改善[6]。Callahan等[7]在實驗中發現，使用低濃度納摩爾托烷司瓊可誘導電流的增加，隨之使用高濃度托烷司瓊(0.1～10.0mg/kg)可改善大鼠對新物體的識別能力。最新研究進展發現，腦老化最終導致神經退行性疾病，沉默信息調節因子1(silence information regulator 1，SIRT1)是延緩衰老所致神經功能障礙和神經退行性疾病的長壽因子，而托烷司瓊可提高SIRT1基因在衰老小鼠腦中的表達，進而促進SIRT1蛋白的翻譯，對線粒體氧化應激、炎性介質釋放與細胞凋亡起到有效的抑制作用[8]。

3.托烷司瓊對精神分裂癥的改善：5-HT3受體在精神疾病的生理病理中具有重要意義，在治療精神分裂癥、強迫癥、抑郁癥和藥物濫用等方面發揮重要作用。5-HT3受體拮抗劑在精神疾病中應用廣泛，具有較好的療效和較少的不良反應。在動物實驗中，α7nAchR部分激動劑托烷司瓊聯合應用改善了利培酮或喹硫平在精神分裂癥治療中大鼠認知功能的表現，證實了托烷司瓊可能作為精神分裂癥的輔助用藥[9]。而激活α7nAchR可使聽覺P50缺陷與認知表現得到改善，在一項雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，將40例使用利培酮治療的慢性精神分裂癥患者隨機分為托烷司瓊組或安慰劑組，結果發現利培酮與托烷司瓊聯合使用改善患者慢性穩定型精神分裂癥癥狀，并且無其他不良反應[10]。

4.托烷司瓊對強迫癥與抑郁癥的影響：強迫癥(obsessive compulsive disorder，OCD)是一種精神疾病，主要由于強迫性思維引起不適、恐懼或焦慮的重復行為[11]。多巴胺能系統是影響強迫癥的神經遞質系統之一，托烷司瓊可抑制多巴胺能神經元活性，對強迫癥嚴重程度有著積極影響[12,13]。在臨床治療強迫癥方面發現托烷司瓊聯合氯伏沙明與單獨使用氯伏沙明比較作用效果更好，聯合應用托烷司瓊治療后患者Y-BOCS評分顯著降低[14]。抑郁癥一般是指重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)，也是一種常見的精神疾病，研究發現青春期社會隔離引起雄性小鼠的抑郁樣行為，這與線粒體功能的破壞和皮質區域一氧化氮的過量產生有關。使用托烷司瓊可減輕誘導型一氧化氮合酶對線粒體活性的損傷，逆轉了社會隔離對雄性小鼠的負面行為影響[15]。

5.托烷司瓊對藥物成癮的戒斷作用：研究表明，5-HT3受體拮抗劑在調節尼古丁藥物成癮中發揮戒斷作用，可歸因于5-HT3受體拮抗劑對5-HT3受體的直接阻斷作用，也可歸因于對尼古丁成癮下游的間接調控機制。而研究表明托烷司瓊優于其他5-HT3受體拮抗劑的原因可能是由于托烷司瓊無論在受體水平如α7nAchR和PPAR-γ，還是在下游信號通路水平如p38 MAPK和NF-κB，都具有許多相關調控和作用靶點[16]。Zhou等[17]模仿人類吸毒者不斷增加藥物攝入量的特征，利用接受遞增給藥方案訓練大鼠，評估了給予遞增劑量可卡因后觀察大鼠尋藥動機，發現托烷司瓊恢復了對強迫性可卡因尋求的控制，這一現象與α7nAchR和5-HT3受體雙重作用相關，也為緩解藥物成癮提供了潛在的治療靶點。

二、托烷司瓊對心肌損傷的保護作用

1.托烷司瓊對心肌肥大的保護作用：在預防壓力負荷誘發心肌肥大的保護作用中，托烷司瓊在對血流動力學不產生影響的情況下，通過抑制交感神經過度興奮，恢復β腎上腺素能受體的敏感度，降低心肌肥大小鼠血漿中去甲腎上腺素水平，對心肌肥大具有抑制作用[18]。而Asadi等[19]則認為在高糖誘導的H9c2心肌細胞肥大過程中，托烷司瓊主要通過阻斷CN/NEAT信號通路對心肌細胞肥大起到明顯的改善作用，而5-HT3受體似乎并不參與其機制。

2.托烷司瓊對膿毒癥心肌病的保護作用：膿毒癥是一種全身炎性反應綜合征，50%的膿毒癥患者表現為心肌損害。近年來，膿毒癥合并心功能不全患者的病死率從20%～30%顯著上升到70%～90%，治療膿毒癥導致的心肌損傷也逐漸成為熱點[20]。交感神經系統的過度激活被認為是導致心肌損傷惡化機制之一。Liu等[21]在實驗中建立膿毒癥模型，觀察到膿毒癥大鼠IL-6、CK-MB、IgE和sST2表達增加，研究發現IgE和sST2被視為心功能損害指標和膿毒癥預后的一種新生標志物，托烷司瓊處理后可通過減輕迷走神經傳出，降低炎性因子水平與IgE、sST2表達，從而達到心肌保護作用。托烷司瓊通過調節免疫改善了膿毒癥引起的心功能障礙、減慢大鼠心率并延長心房和心室動作電位時間，進而降低病死率。

三、托烷司瓊對肺損傷保護的作用

5-HT是一種常見的炎性介質，會引起過敏性氣道炎癥疾病，可導致支氣管高反應性、支氣管收縮與哮喘等。據報道，產前煙堿暴露使幼鼠的支氣管肺C纖維(bronchopulmonary C-fibers，PCFs)致敏并延長PCFs介導的呼吸暫停，5-HT通過作用于PCFs中的5-HT3受體引起呼吸暫停，是導致嬰兒猝死綜合征的發病機制之一[22]。將大鼠麻醉后在右心房注射5-HT，觀察5-HT對肺迷走神經傳入的影響，發現5-HT具有強烈的刺激作用，通過激活5-HT3受體產生氣道超敏反應，大鼠發生呼吸急促，甚至呼吸暫停，并伴有低血壓和心動過緩。5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊預處理可完全阻斷5-HT誘導的肺迷走神經傳入興奮和呼吸急促，有助于改善肺部炎性反應[23]。同樣，靜脈注射5-HT可以引起麻醉中豚鼠氣道阻力增加，引起一過性支氣管收縮，而這種收縮可被托烷司瓊通過阻斷5-HT受體達到保護作用[24]。

四、托烷司瓊對肝損傷的保護作用

越來越多的證據證實糖尿病與肝毒性密切相關，糖尿病引起的氧化應激反應是導致肝損傷的主要機制，抗氧化治療逐漸被認為是降低糖尿病并發癥風險的一種治療策略。在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型實驗中，托烷司瓊降低糖尿病大鼠血漿中MDA水平，增加SOD含量，改善了糖尿病大鼠血漿中的氧化應激反應[25]。研究發現，大麻素受體(cannabinoid receptor ，CB)1廣泛表達于中樞神經系統和外周組織，CB1受體的下調伴隨著內源性大麻素水平的升高，從而導致氧化應激、炎性反應，進一步激活caspase-3凋亡蛋白表達，而托烷司瓊治療的糖尿病大鼠肝臟CB1受體的mRNA和蛋白表達顯著增加，改善糖尿病動物的肝功能損傷[26]。

五、托烷司瓊的其他作用

近期有研究表明，托烷司瓊在抗癌與鎮痛方面也起到一定作用，托烷司瓊在小鼠肺癌實驗模型中可以抑制腫瘤生長，托烷司瓊處理后使小鼠血清IL-4、肺癌腫瘤組織中Ki-67增殖標志物水平明顯低于對照組，并減小小鼠腫瘤體積[27]。在以往文獻中關于鎮痛方面已有大量報道，但最新研究發現，甘氨酸受體(glycine receptors，GlyRS)調控許多生理過程如在運動、呼吸中必不可少。而在病理狀態中常表現為介導過度興奮、癲癇和慢性疼痛等。研究指出，在慢性疼痛的行為表現中，α3GlyRs作為GlyRS一種常見亞基是慢性疼痛的鎮痛藥理靶點，低微摩爾范圍內托烷司瓊單獨應用于表達α3GlyRs的細胞并未引起電流的變化，而大于1μmol/L濃度的托烷司瓊對α3GlyRs活性有明顯的抑制作用，進而產生鎮痛作用[28]。

六、展 望

綜上所述，托烷司瓊除止吐作用外，在臟器保護中也具有廣泛應用，其作用機制主要是通過多重受體與信號通路參與調節炎性反應、氧化應激和細胞凋亡。在精神分裂癥、心肌損傷與肺損傷中托烷司瓊可通過抑制5-HT3受體與CN/NFAT通路減輕神經興奮和炎性反應；在神經退行性病變中，托烷司瓊可選擇性激活α7nAchR，介導膽堿能抗炎通路調節免疫系統，亦可通過促進對SIRT1蛋白的翻譯，延緩衰老所致神經功能障礙；在慢性疼痛病理模型中，托烷司瓊可抑制甘氨酸受體活性發揮明顯的鎮痛作用。除其以上受體與通路外，新的研究發現托烷司瓊可調節SP/NK1R信號通路起到減輕神經炎性反應作用，并且在糖尿病引起的肝損傷中，通過上調CB1受體改善肝功能障礙。

隨著社會的進步，人類的不良行為習慣導致神經系統疾病與其他臟器損傷的發生率越來越高，并且大量的并發癥也使患者的生活質量低下，精神飽受折磨，現有的臨床治療措施也不足以完全有效地控制疾病發展，因此此類患者的臨床治療依然是目前的研究熱點。阿爾茲海默病、精神分裂癥、糖尿病并發癥和心肌病等臨床應用前景廣泛，可為臨床治療提供新的治療思路與指導方案。但仍存在一些不足，研究多為動物與細胞基礎實驗，臨床治療應以人類疾病為主要研究對象。托烷司瓊雖已是上市多年的藥物，但在其他疾病治療中還缺乏證據支持，需要嚴格遵守藥物臨床試驗流程，方可用于臨床治療。希望在不久的將來，托烷司瓊能夠在臟器保護中發揮積極作用。