藥物合成后處理分析及應用

劉自兵

（浙江海正藥業股份有限公司，浙江 臺州 318000）

1 藥物合成后處理的概念和重要性

1.1 藥物合成后處理的概念

藥物合成后處理是指在藥物合成以后，根據合成藥物的物理、化學性質的不同，采取科學、有效的方法來進行處理提煉，將藥物在反應后的混合物或粗產品中提取出來[1]。需要進行藥品合成后處理的主要原因，就是藥物合成反應過程中可能產生多種不同的產物或者存在一些其他副反應，生成一些影響藥品純度和性能的雜質，而這些產品的物理或化學特性各不相同，可以通過在萃取、干燥等多種處理手段中選擇科學、合適的手段進行處理，將需要的物品從多種副產物中取出來，達到提純的目的。最常用的藥物合成后處理方法是在淬滅處理以后的混合物中加入酸堿溶劑或者水，再加入乙醚、乙醇等作為溶劑對藥物進行萃取，然后用飽和氯化鈉將剩余的水進行脫水處理，再經過沉淀、過濾后獲得粗品。

1.2 藥物合成后處理的重要性

這個過程中萃取、過濾等過程都會對藥品的質量產生影響，且藥物合成處理過程與合成反應相比，往往需要更長的時間、更多的容器和設備工藝步驟來完成，進行后處理工作的人員工作時間和勞動量要大于合成反應工段人員。因此必須要重視合成后處理過程，通過技術手段的提升，方法方式的合理選擇操作來達到提升醫藥產品質量及回收率。與此同時，還可以通過回收過程分離出其他物質作為副產品外賣，提升生產過程價值，提升企業的經濟效益。但是后處理過程不佳，就可能造成產品回收不徹底、質量受影響，同時增加“廢水、廢氣、廢物”等三廢的數量，造成經濟損失，造成浪費的同時給環境帶來一定的壓力[2]。

2 藥物合成后處理過程中需要的專業知識

2.1 掌握反應過程中相關物質的溶解性

后處理過程中會用到萃取、過濾等多種技術方法來達到去除雜質、分離產品的作用。例如，利用不同物質的溶解度的不同來區分提純物質。所以不同化合物的溶解度是相關人員必須掌握的基礎知識。但是實際應用過程中使用的溶質是多樣的，最常見的溶解質是水、醇類、乙醚等，因此相關人員要掌握的最基本溶解度知識就是水溶性。根據藥物反應后混合物中不同物質的水溶性或者其他溶解性的不同，選用合適的溶劑來達到分離物質的目的。

2.2 掌握相關物質的物理特性

要掌握反應后混合物里面物質的密度和熔沸點。因為后處理過程中的萃取、洗滌、蒸餾等過程跟物質的密度、熔沸點等有很大的關系。用飽和溶液對不同密度、不融合的物質進行洗滌時，密度相對低的物質可能會處于洗滌時的上層，便于分離。而蒸餾過程中因為物質的熔沸點不同，給混合物不同溫度的熱量，混合物中對應熔沸點的產品會轉變成液體或者氣體與混合物中的其他物質分離開來，利用蒸餾等方式將其分離出來。與此同時，掌握熔沸點、密度不僅是后處理環節中步驟選擇的依據，還是后處理工作中儀器選用的依據，了解物質的不同密度和熔沸點，可以幫助相關人員提前準備好相應的操作設備設施，使后處理過程準備工作更充分，后處理工作開展得更順利。

2.3 掌握相關物質的酸堿性

反應產生的混合物中經常會存在一些含有酸堿性基團的物質，這些酸堿性基團在離子和游離狀態時，這些物質的溶解性會出現很大的不同。因為酸與堿性化合物、堿與酸性化合物結合都能生成鹽。而鹽又具有很強的水溶性，與原物質相比水溶性大大增加。同時成鹽以后，在有機溶劑中的溶解度低。因此掌握這些特性，可以在后期處理中利用這些特性，選擇合適的方法進行處理。例如常見的堿性基團氨基，氨基遇酸能形成銨鹽，可以利用這一性質進行分離。

3 藥物合成后處理的常用方法

后處理過程就是利用藥物合成后混合物中物質的不同特性來進行物質提純分離的。常見的后處理操作方法包括萃取、蒸餾、干燥、重結晶、過濾、升華等。其中過濾又分為常壓過濾和減壓過濾，蒸餾又分為常壓蒸餾、減壓蒸餾等。要想達到提純目的，必須掌握相應的技巧和要點，做到準確規范選擇和操作。

3.1 萃取法

萃取法就是將某種化合物轉移到另一種溶劑中，這期間是利用了各種物質間溶解度差異。因為不同的物質在不同的溶劑里面的溶解度不同，混合物中有的可能在水中溶解度大，有的可能在乙醚中溶解度大，同時有兩種溶劑時，相應的物質會選擇融入溶解度更大的溶劑中，從而實現化合物從一種溶劑向另一種溶劑的轉移，進而達到分離提純的目的。萃取法是一種常見的操作方法，通常在藥物合成反應以后便可以使用，且使用過程中往往不能一次完成，可能需要進行數次萃取過程才能達到目的。

3.2 蒸餾法

蒸餾法也是一種常用的后處理方法。蒸餾的原理就是利用不同化合物之間的沸點差異。因為反應液中多種混合物具有不同的沸點，因此可以將反應液放置到特定的容器中，給容器進行加熱，加熱到不同的溫度，對應沸點的物質會出現蒸發現象，變成氣體后伴隨著蒸餾管路流出，最后在管路中冷凝成為液體，再回收至回收容器中，實現易揮發化合物和不易揮發物的分離。但是使用這種方法對于沸點差異較小的物質效果不是很明顯，因此適宜用到沸點相差較大的混合物分離過程中。同時蒸餾過程中涉及加熱過程，必須做好容器選擇，在進行加熱時做好充分的考慮，避免不必要的事故發生。且涉及物質冷凝和回收過程，各項工藝步驟的連接要做好，防止出現漏灑或者管道過短不易冷凝的問題或者管道過長不易回收的問題。

3.3 結晶法

結晶就是溶質以晶體狀態在溶液中析出的過程，析出的晶體就是要回收提純的物質。結晶法的具體操作包括降溫法、鹽析法及蒸發法等。其中降溫法就是利用溶質在不同溫度時的溶解度的差異性。一般而言，溫度高時溶質的溶解度較高，可以將溶質放置到溶劑中，使其達到飽和。待飽和溶液泠卻后，由于溫度降低，物質溶解度降低，就會在飽和溶液中以結晶的形式析出。結晶法使用的關鍵是掌握對結晶效果的影響因素，并了解這些因素的變化對結晶效果的影響，再根據需要對這些因素參數進行調節，以獲得最佳的結晶處理效果。一般而言，結晶法運用過程中，不同的攪拌速率、蒸發速度、冷卻速度以及溶劑添加速度都會影響藥物合成后的結晶處理效果。所以在應用結晶法時，要控制好溶劑及其添加速度、蒸發速度、攪拌速度、冷卻速度等因素，提升結晶處理效果。

3.4 過濾法

過濾法的使用原理也是不同物質的溶解性不同，就是將反應后的混合物加入到某一種溶劑中，利用不同物質溶解度的不同，將不溶于該溶劑的固態物質分離出來。這種方法操作較為簡單、方便，但是在具體執行過程中一定要注意操作方法和分離物品的處理。因為需要提純的物質可能是不溶于溶劑的固態物質，也可能是溶于該溶劑的溶液。同時對于獲得的固態物質或者溶液都屬于粗品，并不是完全純凈的，需要經過進一步的洗滌、濾干等過程，降低物質中殘留的雜質，提升產品純度。

3.5 干燥法

干燥法是利用熱能去除固體物料中的濕分的一種后處理操作方法。這個原理跟蒸餾相似，利用加熱等方式供給反應后的混合物料熱能，使物料中的水分氣化，并利用惰性氣體將生成的蒸汽帶走，保證藥品質量。常見的干燥方法有冷凍干燥和真空干燥兩種，具體方法的選擇還需要根據不同的化合物組成來選擇。冷凍干燥法較常應用于熱敏度化合物后處理過程中。

4 結語

藥物合成后處理效果將直接影響藥物的質量及企業的經濟效益，對企業而言具有重要意義。因此作為企業必須認識到藥物合成后處理的重要性，及進行后處理需要掌握的基本知識和方法，及時組織對相關人員進行培訓，提升相關人員的專業知識和操作技能，提升藥物質量。