基于化學蛋白質組學的藥物靶標鑒定

宮 莉, 康經武*

(1. 生命有機化學國家重點實驗室, 中國科學院上海有機化學研究所分子合成科學卓越創新中心, 上海 200032; 2. 中國科學院大學, 北京 100049)

現代藥物的發現是基于細胞表型篩選或者是針對特定疾病的藥物靶標的篩選[1]。在過去的30多年中,得益于分子生物學和基因組學的進步,基于靶標篩選的藥物發現策略一直占主導地位。但是近年來的研究表明,通過細胞表型篩選發現新藥的成功率高于靶標篩選[2]。這是因為表型篩選獲得的生物活性化合物建立在病理相關的細胞模型之上,而不限于單一的基因或蛋白質。因此表型篩選又重新受到制藥界的重視[3,4]。但是,基于表型的篩選無法提供活性化合物作用機理的信息,因此需要回溯鑒定那些因與小分子藥物直接發生作用而引起功能改變的蛋白質。這一過程被稱為藥物靶標去卷積(drug target deconvolution)。藥物靶標的鑒定不僅可以建立藥物活性與細胞表型之間的聯系,闡明藥物的作用機理;還可以發現藥物的脫靶效應和耐藥性機制,發現治療藥物的新靶點;并在藥物發現的早期階段預測潛在的副作用和毒性,從而降低研發失敗的風險。靶標鑒定不僅是現代藥物發現的工作重點,也是化學生物學研究中的關鍵環節。雖然目前在科學發現和技術進步上取得了飛速發展,但是鑒定藥物靶標卻依然是一件令人生畏的工作[5]。

親和色譜純化結合HPLC-MS/MS分析的蛋白質組學已經成為標準的靶標鑒定策略[6]?！?br>