萬古霉素初始谷濃度影響因素及相關性研究*

朱永紅，黃蓉蓉，陳伯華

（1. 南通大學附屬醫院藥學部，江蘇 南通 226001； 2. 江蘇省南通瑞慈醫院藥劑科，江蘇 南通 226010）

萬古霉素對革蘭陽性菌具有強大的殺滅作用，是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的一線治療藥物［1］。MRSA 造成沉重的醫療負擔，發病率和致死率居高不下。萬古霉素療效個體差異大，治療窗窄，具有嚴重的腎毒性，對老年或有潛在腎損傷的患者，臨床醫師常采取保守的給藥策略，但直接后果是血藥濃度不足，從而導致感染加重及包括腎臟在內的多器官功能進一步惡化，或誘導致病微生物產生耐藥。相關指南［2-3］推薦，成年患者萬古霉素谷濃度的控制目標：一般感染建議維持在10～15 mg/L，嚴重感染（如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內膜炎等）建議維持在15～20 mg/L。萬古霉素谷濃度過高（＞20 mg/L）會增加腎毒性風險［4］，谷濃度過低（＜10 mg /L）時MRSA 會對萬古霉素產生耐藥，出現萬古霉素中介（VISA）和異質性萬古霉素中介（hVISA）金黃色葡萄球菌，易導致治療失?。?，5］。研究表明，我國約50%的患者萬古霉素初始谷濃度低于10 mg/L，給臨床治療帶來很大難題，導致治療失敗或病原體產生耐藥［6］。本研究中對臨床使用萬古霉素并行血藥濃度監測患者的臨床資料進行回顧性分析，調查萬古霉素臨床使用特征，分析初始谷濃度低的影響因素，為臨床個體化給藥提供依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：使用萬古霉素并進行血藥濃度監測；使用萬古霉素治療時間超過48 h，即用藥次數大于4 次；入院前未使用萬古霉素治療；血藥濃度達穩態。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：年齡小于18 歲；缺少肝腎功能檢測結果或臨床資料不全；接受萬古霉素治療期間使用其他具有腎毒性的藥物，如氨基苷類抗生素、兩性霉素B 等；進行腹膜透析、血液濾過或連續腎臟替代治療（CRRT）；使用萬古霉素48 h 內調整過劑量。

病例選擇：選取南通大學附屬醫院2016 年1 月至2018 年12 月收治的使用萬古霉素并行血藥濃度監測的患者100 例。其中，男63 例，女37 例；年齡18～89 歲，平均（58.22±16.81）歲；平均住院（31.10±22.04）d。

1.2 萬古霉素血藥濃度監測及分組

注射用鹽酸萬古霉素（商品名穩可信，美國Elililly公司，規格為每瓶500 mg；或商品名方刻林，韓國CJ HealthCare 公司，規格為每瓶1.0 g）溶于適宜溶劑中1.0～1.5 h 內靜脈滴注。血標本以乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，以熒光偏振光免疫法檢測谷濃度。參照醫囑，將萬古霉素達穩態后（半衰期約6 h，至少4 個固定劑量），在下次給藥前30 min 內獲得的萬古霉素濃度，定義為谷濃度［2］。按指南標準，將谷濃度低于10 mg/L納入低標濃度組，將10～20 mg/L 納入達標濃度組，超過20 mg/L 納入超標濃度組。

1.3 不良反應監測

使用萬古霉素期間，定期監測腎功能。檢測用藥前和停藥后第1 次血尿素氮（BUN）和血肌酐（SCr）值，比較使用萬古霉素前后患者腎功能指標水平。將萬古霉素腎毒性定義為連續2 次SCr 絕對值較用藥前基線水平增加44.2 mmol 或增長率不低于50%，或連續2 d 計算出的內生肌酐清除率（CCr）均較基線值降低50%［7］，密切觀察生命體征，記錄治療期間出現的不良反應。

1.4 研究方法

收集100 例患者的性別、年齡、身高、入院時間、入住病區、使用萬古霉素前體溫、血清白蛋白和Cr、影像學顯示滲出情況、是否使用機械通氣、萬古霉素用法用量、萬古霉素谷濃度值等資料。收集患者標本送檢情況，病原菌培養及藥物敏感性試驗結果。研究萬古霉素初始谷濃度低的相關影響因素時，將達標濃度組與超標濃度組合并為高濃度組。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 患者病原菌構成情況

100 例患者使用萬古霉素前共檢出革蘭陽性病原菌47 株，其中血液標本檢出27 株，痰標本檢出3 株，尿標本檢出5 株，穿刺液、膿液、腦脊液等標本檢出12 株。詳見表1。

2.2 血藥谷濃度監測數據

100 例患者谷濃度最低值為0.9 mg/L，最高值為38.6 mg/L，平均（12.02±8.05）mg/L。低標濃度組患者50 例，谷濃度平均（5.98±2.43）mg/L；達標濃度組患者35 例，谷濃度平均（14.11±2.71）mg/L；超標濃度組患者15 例，谷濃度平均（27.23 ±5.60）mg / L。按藥品說明書要求每日2 g 給藥的有70 例，初始谷濃度達標37 例，占52.86%。

表1 患者不同標本病原菌分布（ n=47）

2.3 不良反應發生情況

100 例患者使用萬古霉素治療前后BUN 和SCr水平無明顯變化，結果見表2。萬古霉素治療期間共出現2 例腎毒性，發生率約為2.00%，谷濃度分別為28.5 mg/L 和21.5 mg/L。

表2 萬古霉素治療前后患者BUN 和Cr 水平比較（±s）

表2 萬古霉素治療前后患者BUN 和Cr 水平比較（±s）

監測指標BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）治療前6.80 ±4.43 60.27 ±28.40治療后7.19 ±5.44 60.14 ±41.64 t 值P 值-1.09 0.03 0.28 0.98

2.4 萬古霉素初始谷濃度單因素分析

單因素分析結果證實，患者年齡、身高、入住病區、機械通氣能顯著影響萬古霉素血藥濃度，導致初始谷濃度低（P＜0.05）。詳見表3。

表3 萬古霉素初始谷濃度單因素分析及血藥濃度達標情況（例，n=100）

2.5 初始谷濃度多因素Logistic 回歸分析

結果見表4。

表4 萬古霉素低谷濃度多因素回歸分析

3 討論

本研究結果顯示，革蘭陽性菌中凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和屎腸球菌檢出率高達82.98%，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌占46.81%，其中MRSA 達21.28%，這些細菌已成為導致醫院感染的主要病原菌［8］。萬古霉素對病原菌的清除率為91.49%，其中MRSA 清除率達80%。近年來，雖然有利奈唑胺、達托霉素等新藥用于治療MRSA 等革蘭陽性菌感染，但無確定療效，且適應證有限，不能動搖萬古霉素在治療MRSA 感染方面的地位，萬古霉素仍是治療MRSA 感染的首選［9］。

在臨床應用中，除了存在嚴重不良反應外，萬古霉素藥物代謝動力學個體差異大、治療窗窄，需嚴格把握劑量。按藥品說明書推薦劑量給藥，是臨床醫師和藥師合理使用藥物的重要原則。本研究結果顯示，按藥品說明書要求的每日2 g 給藥，僅有52.86%的患者血藥濃度達標，與文獻報道相近［10-11］。根據推薦萬古霉素給藥劑量依據實際體質量計算，可每8～12 h 給藥1 次［1，3］，每次15～20 mg/kg；對于重癥感染患者可予負荷劑量，增加至25～30 mg/kg；有助于達到治療濃度。因此需密切監測萬古霉素的血藥濃度，理想的谷濃度是萬古霉素減少耐藥、發揮療效的重要影響因素。

萬古霉素與蛋白結合率為50.00%，成人半衰期平均為6 h，80%～90%在24 h 內以原形排泄。當腎功能不全時半衰期明顯延長，腎臟對萬古霉素的清除率下降，引起萬古霉素的蓄積，繼而增加腎毒性。萬古霉素應用劑量過大或療程過長，會出現明顯且嚴重的腎毒性。同時，嚴重低蛋白血癥患者體內萬古霉素半衰期會延長，增加腎毒性發生率，但對萬古霉素初始血藥濃度無明顯影響［12］。研究發現，萬古霉素谷濃度大于20 mg/L時，腎毒性發生率超過30%；而谷濃度低于10 mg/L時，腎毒性發生率不到10%［13］。本研究結果顯示，給予萬古霉素前后腎功能差異不明顯，僅2 例發生腎毒性，尤其是當谷濃度低于20 mg/L 時未發現腎毒性，而谷濃度大于20 mg/L 時腎毒性增加。萬古霉素治療時進行血藥濃度監測有助于降低腎毒性的發生率［7］。

本研究結果顯示，患者年齡、入住病區、機械通氣能明顯影響萬古霉素血藥濃度，降低初始萬古霉素穩態谷濃度。年齡是患者用藥后血藥濃度是否能達目標值的獨立危險因素，≥60 歲老年患者更易達到甚至超過目標血藥濃度，因此高齡患者可適當減少給藥劑量［10-11］。重癥患者的病理生理狀態會發生明顯改變［14］，由于全身炎性反應、應激性刺激等因素，產生腹腔積液、胸腔積液等細胞外液，增加抗菌藥物的稀釋或流失，萬古霉素屬親水性抗菌藥物，其分布主要在細胞外液，因此萬古霉素的給藥劑量易受影響。

本研究結果顯示，普通患者萬古霉素初始谷濃度達標率明顯高于重癥患者，提示重癥患者病情復雜，更可能會降低萬古霉素谷濃度。進行機械通氣的患者初始谷濃度達標率低，需要增加給藥劑量。研究發現，機械通氣可使萬古霉素清除率降低約20%［15］。萬古霉素可分布于呼吸道小氣道遠端上皮細胞襯液，機械通氣能改變肺泡毛細血管膜對蛋白質的通透性，使萬古霉素分布增加，血藥濃度降低。

本研究還存在一定缺陷，如臨床資料收集不完整，體質量、肌酐清除率等數據均未納入。

萬古霉素血藥濃度的影響因素多，需要綜合考慮藥物代謝動力學參數和患者個體差異，制訂個體化給藥方案。目前有研究［16］顯示，與傳統的血藥濃度監測相比，建立以AUC 為指導的，貝葉斯反饋群體藥動學為輔助的萬古霉素給藥劑量，可以降低腎毒性，減少血液檢測樣本數量，保證治療效果的同時縮短治療時間，大大降低了治療費用，是一項非常有前景的檢測方法。國外藥事管理強調臨床藥師主動參與萬古霉素臨床用藥的指導和監管意義，研究顯示，臨床藥師參與用藥會診和用藥方案干預，可以有效提升24 h 理想治療劑量，降低療程、費用和腎毒性發生率［17］。因此，臨床藥師要融入臨床工作中，參與萬古霉素治療方案制訂，促進合理用藥。