奧美拉唑預防泌尿外科手術老年患者應激性潰瘍的效果、安全性評價及機制探討

胡青林，馬文軍，刁磊，采有金，王選峰

安徽中醫(yī)藥大學附屬滁州中西醫(yī)結合醫(yī)院，安徽滁州239000

應激性潰瘍(SU)是指機體在遭受嚴重創(chuàng)傷、患有嚴重身心疾病等應激因素刺激下發(fā)生的食管、胃、十二指腸等部位糜爛、潰瘍、出血等，甚至發(fā)生穿孔。老年人因機體反應能力下降，外科手術所致SU常無典型癥狀，以無規(guī)律疼痛、食欲不振、消瘦、貧血等為主，容易被忽視；但是，其導致的上消化道出血速度快，失血量多，病死率較高。奧美拉唑是質子泵抑制劑(PPI)，通過抑制H+/K+-ATP酶發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用，已被廣泛用于顱腦、體外循環(huán)、腹部、骨科等手術后SU的防治[1～3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，PPI用于預防SU可增加患者術后肺炎罹患風險，長期服用可導致腎臟疾病，甚至可能增加患者死亡風險[4,5]。同時國內研究發(fā)現(xiàn)，注射用PPI在預防性用藥的劑量、時間、合理性方面存在誤區(qū)，可能是其治療風險發(fā)生的原因[6]。本研究為了驗證奧美拉唑在泌尿外科手術老年患者中預防SU的作用，嚴格遵循用藥規(guī)范，對其臨床應用效果和安全性進行評價，并探討其可能的機制。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)滁州中西醫(yī)結合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準后，選取2018年1月1日～12月31日行泌尿外科手術的患者。納入標準：①年齡≥60歲；②行泌尿外科手術治療；③患者和(或)家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①既往有胃、十二指腸潰瘍或上消化道出血史；②惡性腫瘤；③應用免疫抑制劑；④嚴重創(chuàng)傷、感染；⑤入院前1個月有服用PPI及其他抑酸藥物；⑥心、肝、腎功能嚴重受損；⑦有出血傾向或凝血功能不良；⑧對試驗中藥物成分過敏；⑨患者和(或)家屬不能配合診療。共納入老年患者104例，隨機分為觀察組和對照組各52例。觀察組男33例、女19例，年齡(66.3±3.3)歲，病程(5.3±2.1)年；疾病類型及術式：腎結石3例(經(jīng)皮腎鏡取石)，輸尿管結石21例(輸尿管鏡激光碎石10例、體外沖擊波碎石11例)，膀胱結石6例(激光碎石)，尿道結石2例(激光碎石)，前列腺增生7例(經(jīng)尿道前列腺電切術)，前列腺結節(jié)3例(經(jīng)直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢術)，膀胱腫瘤3例(經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術)，單純性腎囊腫3例(腹腔鏡腎囊腫去頂減壓術)，尿道肉阜3例(尿道肉阜切除術)，輸尿管癌1例(腹腔鏡半尿路切除術)；對照組男31例、女21例，年齡(66.1±3.2)歲，病程(5.0±2.4)年；疾病類型及術式：腎結石3例(經(jīng)皮腎鏡取石2例、輸尿管軟鏡取石1例)，輸尿管結石22例(輸尿管鏡激光碎石、體外沖擊波碎石各11例)，膀胱結石6例(激光碎石)，尿道結石1例(激光碎石)，前列腺增生6例(經(jīng)尿道前列腺電切術)，前列腺結節(jié)3例(經(jīng)直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢術)，膀胱腫瘤4例(經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術)，單純性腎囊腫2例(腹腔鏡腎囊腫去頂減壓術)，尿道肉阜3例(尿道肉阜切除術)，腎盂癌1例(腹腔鏡半尿路切除術)，壓力性尿失禁1例(經(jīng)陰道經(jīng)閉孔尿道中段無張力懸吊術)。兩組性別、年齡、病程、疾病類型、術式等資料具有可比性。

1.2 預防SU用藥方法 兩組術后均給予常規(guī)治療，同時對照組靜脈滴注法莫替丁氯化鈉注射液，20 mg/次，2次/d，間隔12 h；72 h后如無SU癥狀改為法莫替丁片200 mg口服，2次/d，總療程7 d。觀察組術后除采用各項對癥治療外，同時靜脈滴注注射用奧美拉唑，40 mg/次，1～2次/d；用前將10 mL專用溶劑注入凍干粉小瓶內，將上述溶解后的藥液加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，15～30 min內滴注完畢；72 h后如無SU癥狀改為奧美拉唑膠囊20 mg口服，2次/d，總療程7 d。

1.3 術后SU診斷方法 術后連續(xù)觀察并評估術后7 d內患者SU發(fā)生情況，診斷標準參考《應激性潰瘍防治專家建議(2015版)》[7]。如患者治療期間發(fā)生大便隱血陽性、嘔吐咖啡樣液體或上腹部脹痛、反酸、噯氣等不適癥狀則診斷為SU，如癥狀持續(xù)無緩解或癥狀較重者行胃鏡檢查確診。

1.4 不良反應觀察方法 觀察用藥過程中出現(xiàn)的不良反應情況，包括肺部感染、頭暈、惡心、腹瀉、皮疹、腎功能損害等。

1.5 血清學指標檢測方法 患者術后即刻及術后3、7 d時采集空腹靜脈血，檢測血清熱休克蛋白70(HSP70)、胃泌素(GAS)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)及白細胞介素8(IL-8)水平。HSP70、hs-CRP、IL-8檢測采用ELISA法，檢測儀器為ELX800型酶標儀(美國伯騰公司)，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。GAS檢測采用放射免疫法，檢測儀器為ZDJ-4B型放免計數(shù)儀(上海雷磁公司)，試劑盒購自天津原子能研究所。所有檢測過程嚴格按照試劑及儀器使用說明書進行。

2 結果

2.1 兩組SU發(fā)生情況比較 對照組SU發(fā)生率為29.8%(12/52)，觀察組SU發(fā)生率為3.9%(2/52)，觀察組SU發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組不良反應比較 用藥期間，兩組均未出現(xiàn)肺部感染及腎功能損傷。觀察組出現(xiàn)頭暈1例、惡心2例、腹瀉1例，不良反應發(fā)生率為7.8%；對照組出現(xiàn)頭暈3例、惡心1例、皮疹2例，不良反應發(fā)生率為11.2%；觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，但差異尚無統(tǒng)計學意義。

2.3 兩組血清HSP70、GAS、hs-CRP、IL-8水平比較 見表1。

表1 兩組血清HSP70、GAS、hs-CRP、IL-8水平比較

注：與同組術后比較，*P<0.05；與同組用藥3 d比較，#P<0.05；與對照組同時點比較，△P<0.05。

3 討論

SU防治專家指出，嚴重顱腦損傷、燒傷、創(chuàng)傷、復雜手術、心理創(chuàng)傷等均為誘發(fā)SU的應激源。SU發(fā)病與胃黏膜防御功能下降、損傷因子活動水平增高及相關中樞神經(jīng)介質參與介導有關[8]。因此，增強黏膜保護機制，減少胃酸、胃蛋白酶分泌，降低炎癥介質的水平，有助于SU的預防。PPI和H2受體拮抗劑為國內指南SU的預防性推薦用藥[9]，本研究通過對泌尿外科手術老年患者預防性應用這兩種藥物，觀察兩者臨床應用效果和安全性。

奧美拉唑屬于PPI，能夠抑制胃酸分泌，降低胃液中H+濃度，抑制胃蛋白酶活性，從而發(fā)揮胃黏膜的保護作用，是嚴重創(chuàng)傷、全麻及重大手術術后推薦預防SU的一線藥物。在對本組資料分析后發(fā)現(xiàn)，泌尿外科手術老年患者術后應用奧美拉唑，SU發(fā)生率要明顯低于應用法莫替丁的對照患者，提示奧美拉唑對SU具有更好的防治效果。研究認為，SU的發(fā)生是在應激狀態(tài)下多因素作用的結果。近年來研究發(fā)現(xiàn)[9,10]，機體在應激狀態(tài)下的炎癥反應，如過氧化物的增加及神經(jīng)內分泌調節(jié)機制改變均參與SU的發(fā)生過程。GAS是胃及十二指腸G細胞分泌的多肽類激素，能夠促進胃酸的分泌，并能夠抑制胃黏膜的血流，增加SU的發(fā)生風險[11]。既往單純抗酸預防SU，抑制胃酸分泌的同時，往往反饋性地導致GAS增高，影響治療效果。奧美拉唑能夠在降低胃液pH值的同時，也能有效地減少GAS的分泌。對兩組術后GAS水平比較發(fā)現(xiàn)，術后3、7 d時觀察組血清GAS水平均低于對照組。HSP70是高度保守基因編碼的蛋白，具有分子伴侶作用；其在正常狀態(tài)下活性較低，但在應激狀態(tài)下能夠被激活[12]。HSP70具有多種生物學活性，在激活時不僅能引起細胞對現(xiàn)有創(chuàng)傷應激的耐受性增加，還能引起細胞對其他形式刺激的耐受，進而發(fā)揮細胞保護作用。在胃黏膜應激過程中，HSP70能夠通過穩(wěn)定胃黏膜細胞的內部結構、調節(jié)胃黏膜NO水平，改善胃黏膜血流狀態(tài)，從而發(fā)揮胃黏膜的保護作用[13]。因此，奧美拉唑對HSP70的表達具有直接上調作用，可能是其預防SU的機制之一。既往有研究表明，脂質過氧化和炎癥因子也參與SU的發(fā)生發(fā)展。本研究結果發(fā)現(xiàn)，觀察組血清IL-8水平在術后3、7 d均低于同時點對照組。IL-8是單核細胞產生的炎癥細胞因子，能夠介導炎癥反應引起組織損傷；同時，IL-8對中性粒細胞等炎癥細胞具有趨化和激活作用，誘導炎癥反應的加重，引起組織的損傷。在機體應激過程中，IL-8表達是引起組織損傷的原因之一[14,15]。hs-CRP為非特異性的炎癥標志分子，能夠反映機體的炎癥反應的狀態(tài)和嚴重程度。本研究結果提示，奧美拉唑能夠減輕手術創(chuàng)傷后機體的嚴重應激反應狀態(tài)，這可能與其對胃黏膜的保護作用有關。

綜上所述，注射用奧美拉唑用于泌尿外科手術老年患者，可以降低GAS、炎癥因子水平，減少胃酸刺激，增加胃黏膜保護性蛋白HSP70水平，從而降低術后SU的發(fā)生率，改善患者臨床癥狀，且不良反應小，臨床應用較為安全。