HP聯合CVVH對急性有機磷中毒患者療效及外周血炎癥因子、氧化應激水平的影響

劉巖，杜乃東，任思思，徐麗娜

天津北辰醫院，天津300400

有機磷中毒為目前常見的農藥中毒，隨著阿托品及復能劑等藥物的合理應用，其病死率已明顯下降，但仍有部分患者無法獲得滿意效果。目前，血液凈化技術已用于急性有機磷中毒的治療，其中血液灌流(HP)及連續性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)應用較廣泛，但兩者聯用的效果及作用機制仍有待驗證和探討[1]。研究發現，急性有機磷中毒能夠引起級聯瀑布效應，釋放多種炎癥因子，嚴重者可發生全身炎癥反應綜合征，增加患者死亡風險；同時，有機磷及其活性代謝產物能引起氧自由基的大量生成，破壞機體氧化及抗氧化平衡，引發過氧化反應，加劇病理損傷[2]。本研究旨在探討HP聯合CVVH治療急性有機磷中毒患者的療效，并分析其對炎癥因子及氧化應激指標的影響，探討其可能的作用機制，以指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年6月～2018年6月于天津北辰醫院就診的急性有機磷中毒患者。入選標準[3]：①經膽堿酯酶活性、呼吸系統檢查等確診為有機磷中毒，且為口服中毒；②伴昏迷、譫妄、肺水腫等表現；③既往無肝腎等基礎疾?。虎芫鶠榉? h內就診。排除標準：①合并其他藥物中毒；②創傷或急性炎癥；③哺乳或妊娠階段。共收集患者82例，按治療方式不同分為觀察組39例和對照組43例。觀察組男16例、女23例，年齡(43.96±6.85)歲，藥物類型為敵敵畏22例、敵百蟲10例、甲胺磷3例、三唑磷2例、其他2例，服毒量(102.77±12.85)mL，服藥至就診時間(2.91±0.75)h。對照組男19例、女24例，年齡(42.38±7.09)歲，藥物類型為敵敵畏25例、敵百蟲11例、甲胺磷4例、三唑磷2例、其他1例，服毒量(99.64±14.23)mL，服藥至就診時間(2.83±0.67)h。兩組一般資料比較，差異均具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均予以徹底洗胃、導瀉，并及時清除毒物；予以適量阿托品并達到阿托品化，早期予以碘解磷定；實施有創機械通氣、心電監護，保護肝臟、心肌，糾正水電解質平衡，并對癥支持治療。在常規治療基礎上，對照組予以HP治療。于股靜脈插管并建立血管通道，選擇YTS-180血液灌流器實施HP，血流速度維持在150～250 mL/min；灌流前分別予以500 mL生理鹽水和2 500 U肝素鈉沖洗通路與灌流器2次，再予以250 mL生理鹽水和0.625萬U肝素鈉沖洗管路并自循環，監測凝血功能，灌流時間為2～4 h。若患者病情未緩解或者加重，于12～24 h再次予以HP治療。觀察組在常規治療基礎上予以HP聯合CVVH治療，HP操作同對照組。CVVH予以前稀釋方式，輸入速度為4 000 mL/h，血流量為180～250 mL/min，選用CVVHD1000連續性血液凈化設備、HF1200血濾器及YTS-180血液灌流器。用肝素鈉抗凝，首次靜滴30～50 U/kg，再以500 U/h持續泵入；其間監測凝血功能，調節肝素鈉劑量；于結束前30 min停用肝素鈉，持續治療24 h。

1.3 療效及外周血炎癥因子、氧化應激水平觀察方法 記錄兩組昏迷時間、機械通氣時間、住院時間，觀察并發癥及住院期間死亡情況。于治療前及治療24 h后抽取患者外周靜脈血4 mL，常規處理后將上清液及血漿置于-20 ℃冰箱中待檢。ELISA法測定血清白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、膽堿酯酶，亞硝酸還原法測定血清過氧化脂質(LPO)、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)，速率法測定血清氧磷酯酶1(PON1)，比色法測定血漿乳酸。

2 結果

2.1 兩組昏迷時間、機械通氣時間、住院時間比較 觀察組昏迷時間、機械通氣時間、住院時間均短于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組昏迷時間、機械通氣時間、住院時間比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療前后外周血乳酸及膽堿酯酶比較 治療前，兩組外周血乳酸及膽堿酯酶差異無統計學意義；治療后，兩組外周血乳酸均下降、膽堿酯酶均上升，且觀察組改變幅度更明顯(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后外周血乳酸及膽堿酯酶比較

注：與對照組同時點比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05。

2.3 兩組治療前后外周血IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較 治療前，兩組炎癥因子差異無統計學意義；治療后，兩組炎癥因子均下降，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后外周血IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α比較

注：與對照組同時點比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05。

2.4 兩組治療前后外周血MDA、LPO、SOD、PON1比較 治療前，兩組氧化應激指標差異無統計學意義；治療后，兩組外周血MDA、LPO均下降而SOD、PON1均上升，且觀察組變化幅度大于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后外周血MDA、LPO、SOD、PON1比較

注：與對照組同時點比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05。

2.5 兩組并發癥和預后比較 觀察組并發中間期肌無力綜合征1例、心律失常3例、反跳現象1例、多器官功能衰竭3例、并發癥總發生率20.51%，死亡2例(5.13%)；對照組并發中間期肌無力綜合征3例、心律失常5例、反跳現象2例、多器官功能衰竭5例、并發癥總發生率34.88%，死亡5例(11.63%)；兩組并發癥總發生率及病死率比較，差異無統計學意義。

3 討論

有機磷中毒為臨床常見的急重癥，具有進展快速、并發癥多、病情危重等特點。未經及時有效救治者容易影響多個系統，最終因呼吸及循環衰竭而死亡，故致死率較高。膽堿酯酶活性復能劑對于中毒數小時內的磷?；療o明顯作用，阿托品僅對毒蕈堿樣中毒癥狀有對抗作用，對煙堿樣中毒癥狀的效果不甚理想，有一定局限性[4]。

近年來，血液凈化技術已成為急性有機磷中毒的主要治療手段，HP可借助體外循環，快速清除血液中脂溶性及血漿蛋白結合率高、分子量大的毒物[5]。劉貞等[6]研究發現，急性有機磷中毒患者經HP治療后能夠明顯降低有機磷血藥濃度，降低病死率。但最新研究指出，HP由于治療時間相對較短，因此難以持續清理毒物，停止治療后可出現反跳現象，加重病情，且無法有效糾正內環境紊亂[7]。CVVH能夠清除清除循環中過多的溶質及水分，保持血循環穩定性，糾正酸堿平衡及水電解質紊亂，改善氧合及組織灌注[8]。多個研究表明，CVVH在器官衰竭等危重病救治方面已取得良好效果，能夠明顯改善心臟及腎臟功能[9，10]。本研究結果顯示，觀察組昏迷時間、機械通氣時間、住院時間均短于對照組，表明HP、CVVH聯合更有利于機體恢復，在促進患者蘇醒、減少機械通氣等方面有明顯獲益趨勢，具體機制需更多臨床研究證實。

有機磷中毒能夠損傷內皮細胞，導致過度的炎癥反應，釋放系列炎癥介質，并引起中性粒細胞大量聚集，導致全身的炎癥反應[11]。IL-1β能夠調節機體的細胞免疫，參與內分泌系統、造血系統等的炎癥反應。IL-6為機體組織損傷及炎癥反應程度的特異性指標，可導致微循環異常。IL-8能夠趨化嗜堿性粒細胞及中性粒細胞，產生大量活性物，其表達過度時能夠導致組織不同程度的受損[12]。TNF-α濃度過高易導致機體受損，且其毒性作用可誘發細胞凋亡。同時，炎癥反應又可導致氧自由基的大量生成，引起脂質過氧化。MDA及LPO可直接反映機體過氧化狀態，并能間接提示氧自由基對于組織細胞造成的損傷程度[13]。SOD能夠減少氧自由基對于細胞產生的損傷，與抗氧化物酶PON1共同修復受損細胞。本研究結果顯示，兩組治療前外周血IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、MDA及LPO濃度較高，說明急性有機磷中毒患者多有程度不一的炎癥及氧化應激反應，經治療后兩組以上指標均有改善，且觀察組變化更明顯。這說明HP、CVVH聯合治療能夠有效減輕機體炎癥反應，增強抗氧化功能，糾正內環境紊亂。其原因可能與HP能夠快速降低血液有機磷濃度，且CVVH可持續清除機體有機磷，從而減輕有機磷對靶器官及組織細胞的損傷有關[14]。

一項薈萃分析顯示，有機磷中毒后能夠抑制膽堿酯酶活性，并大量聚集相關乙酰膽堿，導致機體蓄積大量乙酰膽堿酶，引起系列中樞神經系統表現；并且可導致呼吸功能受損，增強機體代謝功能，增加血乳酸水平，從而影響預后[15]。本研究結果發現，兩組治療后乳酸均降低，膽堿酯酶相應上升。這表明HP聯合CVVH治療能更有效清除乳酸，促進膽堿酯酶恢復。而且本研究還顯示，兩組均有心律失常、反跳現象及多器官功能衰竭發生，但觀察組并發癥總發生率相對較低，且其病死率更低，但組間比較無統計學差異。這可能與本研究納入樣本量較小，且觀察時間較短有關。

綜上所述，HP聯合CVVH治療急性有機磷中毒能夠減輕炎癥反應，增強機體抗氧化能力，改善預后。但是，本結論仍有待更大樣本、前瞻性、多中心試驗的證實，進一步明確其應用效果與機制。