米拉貝隆治療女性腺性膀胱炎合并膀胱過度活動癥臨床效果及安全性觀察

蓋鈞偉，劉淼，王海峰，李艋，馬慶彤，楊世強，馬洪順，王雨舟

1 天津市第一中心醫院，天津300191；2 天津市河東區疾病預防控制中心；3 南皮縣人民醫院；4 南開大學 藥物化學生物學國家重點實驗室

膀胱過度活動癥(OAB)是一種以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿增多，可伴或不伴急迫性尿失禁[1]。流行病學調查顯示，中國50歲以上成年人OAB發病率達11.3%，嚴重影響患者生活質量[2，3]。腺性膀胱炎是膀胱非腫瘤性炎性病變，女性發病率遠超男性。腺性膀胱炎患者出現尿頻、尿急等尿路刺激癥狀時應考慮合并OAB[4,5]，多數患者認為OAB癥狀嚴重影響其生活質量且迫切需要有效的治療。治療OAB的關鍵在于抑制膀胱逼尿肌過度活動、增加膀胱容量進而減輕排尿不適癥狀，口服藥物治療是目前臨床中最常用且最易被患者接受的方法。目前，對植物神經藥物中抗膽堿能藥物治療OAB的研究較成熟、藥物療效較確切，因此被作為治療OAB的一線推薦藥物，如酒石酸托特羅定[6]。但是，由于患者無法耐受抗膽堿能藥物的不良反應如口干、便秘、視物模糊等，常被迫中斷治療[7,8]。因此，尋找不良反應較低、臨床耐受性較好的新型植物神經藥物倍受關注。米拉貝隆是一種β3腎上腺素能受體激動劑，是臨床治療OAB的新藥之一[9，10]，但在國內鮮見報道。本研究選取腺性膀胱炎合并OAB的女性患者共14例，觀察米拉貝隆對女性腺性膀胱炎合并OAB的臨床療效和藥物安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經天津市第一中心醫院醫學倫理委員會批準后，選取腺性膀胱炎合并OAB女性患者14例，年齡27～71歲。納入標準：①腺性膀胱炎經病理確診；②OAB持續時間>6個月；③泌尿系超聲檢查提示膀胱內殘余尿量<50 mL，用藥前3 d排尿日記24 h排尿次數>8次、尿急次數>1次、急迫性尿失禁>1次、尿失禁次數>1次；④均簽署知情同意書。排除標準：①壓力性尿失禁；②藥物或精神因素所致一過性尿失禁或尿崩癥；③反復發作的泌尿系感染、泌尿系統結石、間質性膀胱炎、膀胱腫瘤或長期留置尿管；④嚴重心、肝、肺、腎等重要臟器或免疫系統疾病；⑤定期接受膀胱局部藥物灌注。

1.2 治療方法 實驗前3 d患者無任何治療，以消除個別患者前期其他治療的影響；3 d后口服酒石酸托特羅定，每天在早餐和晚餐后服用2 mg，共12周；停藥3 d以排泄出酒石酸托特羅定及其有效代謝物，改為每天早餐后口服米拉貝隆5 mg，共12周。

1.3 療效及安全性評價方法 指導患者做排尿日記，主要記錄用藥前后24 h排尿次數、尿急發作次數、尿失禁發作次數、急迫性尿失禁發作次數和每次排尿量，根據這些指標的變化評價不同藥物的療效。記錄患者服藥后出現的各種不良反應，分析其與藥物的相關性;出現藥物相關性嚴重不良反應無法耐受時,應及時停用藥物并給予適當治療。

2 結果

2.1 用藥前后排尿情況比較 與用藥前比較，應用酒石酸托特羅定、米拉貝隆后24 h排尿次數、尿急發作次數、尿失禁發作次數、急迫性尿失禁發作次數均減少而每次排尿量增加(P均<0.05)，但應用酒石酸托特羅定、米拉貝隆后二者間各指標差異均無統計學意義。見表1。

表1 應用酒石酸托特羅定或米拉貝隆前后24 h排尿情況比較

注：與用藥前比較，*P<0.05。

2.2 藥物安全性比較 患者均未出現嚴重不良反應，應用酒石酸托特羅定過程中均出現不良反應，其中便秘3例、消化不良2例、頭痛2例、干眼癥3例、干燥癥2例、心動過速2例、口干4例，不良反應發生率100%；應用米拉貝隆過程中出現惡心、便秘、心動過速及頭暈各1例，不良反應發生率28%。酒石酸托特羅定的不良反應發生率高于米拉貝隆(P<0.05)。

3 討論

腺性膀胱炎病變多出現在膀胱三角區，病理變化為上皮增生與化生同時存在、膀胱黏膜出現腺性化生形成的腺體結構，可伴有淋巴細胞和漿細胞浸潤。該病女性多發，常合并OAB，且發病率與年齡具有相關性。OAB癥狀如尿頻、尿急、夜尿增多及尿失禁嚴重影響患者的生活、學習和工作，患者常有社交、出行方面的心理負擔，易出現如羞愧、焦慮、精神恍惚甚至抑郁等多種負面情緒，嚴重影響生活質量；OAB除給患者造成心理壓力大和精神緊張外，還易引發泌尿系感染、會陰部及附近區域皮膚感染、性功能障礙等多種相關疾病，甚至患者摔倒和骨折的風險也因此而增大。臨床上，抗膽堿能藥物被用作治療腺性膀胱炎合并OAB的一線藥物且療效確切，但該物的不良反應較多如口干、便秘、消化不良、干眼癥、干燥癥等，患者常因無法耐受而停藥。

前期研究發現，β3腎上腺素能受體激動劑能通過激活膀胱平滑肌β3腎上腺素能受體的G蛋白和腺苷酸環化酶，提高cAMP水平；而cAMP作為第二信使可激活蛋白激酶A(PKA)，通過改變細胞收縮狀態致逼尿肌松弛從而降低膀胱平滑肌張力[11～14]；在膀胱儲尿期，在不影響尿道排空壓力、不增加殘余尿的情況下，β3腎上腺素能受體激動劑則通過松弛膀胱平滑肌、減少膀胱收縮速度，從而降低膀胱內壓，增加膀胱容量，延長排尿間隔時間，減少排尿次數[15]。我們的藥物臨床觀察發現，米拉貝隆治療女性腺性膀胱炎合并OAB時能取得與酒石酸托特羅定類似的療效，提示米拉貝隆治療療效較為確切。此外本研究還發現，米拉貝隆藥物不良反應相對較少且更易耐受，極少出現類似口干、視物模糊、認知障礙等抗膽堿能藥物的不良反應，少數患者出現的不良反應均可耐受或對癥治療后可耐受。由此我們認為，β3腎上腺素能受體激動劑米拉貝隆治療女性腺性膀胱炎合并OAB具有不良反應小且輕、耐受性良好及療效確切等特點。

作為藥物治療OAB的新藥物，米拉貝隆在將來有很重要的臨床應用價值及很大研究前景。由于米拉貝隆進入中國醫療系統較晚，相對于抗膽堿能類藥物而言存在研究不充分等情況，前期研究包括本文均存在樣本量較少、研究周期較短等問題和不足。因此，米拉貝隆治療女性腺性膀胱炎合并OAB的長期療效以及其與抗膽堿能藥物聯合應用治療的具體療效和安全性等相關問題，仍有待臨床進一步研究；爭取在保證治療安全的前提下，最大程度減輕女性腺性膀胱炎患者排尿不適癥狀、提高其生活質量。此外，米拉貝隆是否具有治療其他原因如老年男性患者良性前列腺增生所致OAB，其治療OAB的藥物長期有效性和安全性以及耐藥情況、藥物相互作用等問題，尚需更多相關研究以進一步探討。