注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子在惡性胸腔積液中的應(yīng)用進展

李季梅

天津市寧河區(qū)醫(yī)院藥劑科 (天津 300000)

惡性胸腔積液主要是由于胸腔原發(fā)性惡性腫瘤或惡性腫瘤發(fā)生胸腔轉(zhuǎn)移所致，在惡性腫瘤中的發(fā)病率高達15%，患者通常表現(xiàn)為呼吸困難、心慌、胸悶、全身乏力等癥狀[1]。在正常生理狀態(tài)下，胸膜腔由壁層與臟層胸膜組成閉合的漿膜腔，腔內(nèi)產(chǎn)生與吸收潤滑液，潤滑液處于平衡狀態(tài)，但當(dāng)因病理因素引起平穩(wěn)紊亂后，液體增加或吸收降低，可導(dǎo)致胸腔積液的形成。惡性腫瘤患者由于胸膜淋巴結(jié)、血管受到腫瘤阻塞，引起回流受阻，加之因腫瘤侵犯而導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，故惡性胸腔積液的發(fā)生率較高[2]。臨床對于惡性胸腔積液的治療除放化療外，還包括如下方法。(1)胸腔內(nèi)藥物治療：適用于大部分惡性胸腔積液患者，其中約50%的治療效果較好，但存在化療相關(guān)毒性。(2)胸膜閉合術(shù)：適用于生存期較長患者，可能永久中止惡性胸腔積液形成，但毒副作用明顯。(3)留置胸腔管引流術(shù)：對大部分患者來說，可自行根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)引流速度，但胸腔內(nèi)感染風(fēng)險較大。(4)治療性胸腔積液穿刺：適用于預(yù)計生存期較短患者，或全身治療敏感患者，但治療后胸腔積液易復(fù)發(fā)[3-4]。

1 惡性胸腔積液藥物治療種類

惡性胸腔積液的治療藥物種類包括：(1)化療藥物，如卡鉑、順鉑、阿霉素等；(2)分子靶向藥，如貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑素等；(3)中藥制劑，如鴉膽子油、欖香烯乳注等；(4)生物調(diào)節(jié)劑，如假單胞菌菌苗、香菇多糖、溶鏈菌及干擾素等[5]。其中注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子(injection of recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmh-TNF)為生物調(diào)節(jié)劑，是抗腫瘤一類藥，由T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞產(chǎn)生，可分為TNF-α及TNF-β兩類，其中70%～95%TNF的生物活性為TNF-α[6]。TNF-α被認(rèn)為具有抗腫瘤效果，對腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移均有一定的作用。外膜細(xì)胞、炎性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等可形成巨大復(fù)合體，TNF-α能針對腫瘤復(fù)合體進行治療。

2 rmh-TNF的作用機制

rmh-TNF殺滅腫瘤細(xì)胞的機制主要包括：(1)通過線粒體途徑或死亡受體途徑，對腫瘤細(xì)胞起到直接抑制或殺傷作用；(2)通過激活炎性因子，對腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷或血管功能紊亂，引起血栓形成，阻斷腫瘤組織血流，使其缺血壞死，且一定濃度的rmh-TNF能抑制新生血管的形成；(3)調(diào)節(jié)機體免疫功能，促使其他殺傷細(xì)胞或T細(xì)胞抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞；(4)對T細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類抗原表達具有促進作用，使T細(xì)胞增殖能力增強，促進干擾素-γ(interferon-γ，INF-γ)、白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)等因子的產(chǎn)生，促進免疫球蛋白分泌；(5)通過對骨髓基質(zhì)細(xì)胞刺激，產(chǎn)生腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)，促進中性粒細(xì)胞自骨髓中釋放，增強中性粒細(xì)胞吞噬功能，使過氧化物陰離子生成增加，增強細(xì)胞毒作用，促進髓過氧化物分泌[7-8]。

rmh-TNF為廣譜抗腫瘤藥物，對肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌及白血病等腫瘤均具有顯著的治療效果，且能抑制腫瘤所致的惡性胸腔積液，顯著緩解患者的臨床癥狀。

3 rmh-TNF的治療效果

3.1 呼吸系統(tǒng)腫瘤

在我國，肺癌發(fā)病率居惡性腫瘤的首位，多數(shù)患者在確診時已發(fā)展至晚期，錯失最佳手術(shù)時機，通常采用藥物治療，以鉑類藥物化療為主，與rmh-TNF聯(lián)合使用可提高治療效果。翁小嬌等[9]研究中，對照組(89例患者)予以順鉑聯(lián)合多西他賽治療，觀察組(89例患者)加用rmh-TNF，治療4個療程后，觀察組癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen，CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(cyfra，CF21-1)、糖蛋白抗原125(carbohydratc antigen，CA125)水平均顯著低于對照組，中國癌癥患者化療生命質(zhì)量量表(quality of life questionnaire for Chinese cancer patients with chemo-biotherapy，QLQ-CCC)的心理、軀體、社會評分均高于對照組；截至末次隨訪時，觀察組生存率高達64.04%，顯著高于對照組的35.96%。符一寧和陳強[10]研究中，吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)化療患者的治療有效率僅為70.00%，低于GP方案聯(lián)合rmh-TNF化療患者的90.00%，胸苷激酶-1、巨噬細(xì)胞移動抑制因子水平均高于GP方案聯(lián)合rmh-TNF化療患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；說明GP方案聯(lián)合rmh-TNF化療治療肺癌患者的療效顯著，且安全性高。汪舸等[11]研究發(fā)現(xiàn)，使用TNF治療的患者治療總有效率顯著高于單獨使用順鉑的患者，且不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于單獨使用順鉑的患者。rmh-TNF能夠破壞腫瘤細(xì)胞血液供應(yīng)，使肺癌組織缺氧、崩解，并增強機體免疫力，使免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷力增強，抑制胸腔積液的產(chǎn)生，且安全性較高。

3.2 消化系統(tǒng)腫瘤

胃癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病早期患者多無癥狀，確診時已發(fā)展至晚期，此時多已發(fā)生轉(zhuǎn)移、擴散，引起胸腔積液。胃癌術(shù)后早期部分患者因血清白蛋白降低，引起膠體滲透壓降低，導(dǎo)致漏出性胸腔積液的發(fā)生。陳劍波等[12]研究中，予以順鉑聯(lián)合rmh-TNF治療的患者總有效率高于予以胸腔內(nèi)順鉑注射治療的患者，且Karnofsky評分較高。崔璨等[13]研究表明，通過不同濃度rmh-TNF治療胃癌患者，低濃度(50 IU/ml)組MKN45細(xì)胞抑制率為17.13%，中等濃度(100 IU/ml)組MKN45細(xì)胞抑制率為24.80%，高濃度(200 IU/ml)組MKN45細(xì)胞抑制率為31.73%，說明rmh-TNF能通過對胃癌細(xì)胞MKN45發(fā)揮抑制作用，起到殺滅胃癌細(xì)胞的效果。

3.3 乳腺、子宮附件腫瘤

惡性胸腔積液在乳腺癌晚期患者中較為常見，僅次于肺癌，主要是由于癌細(xì)胞侵犯胸膜，導(dǎo)致壁層胸膜血管阻塞，或轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)，阻礙積液回流所致，加上腫瘤伴隨的炎癥反應(yīng)，使毛細(xì)血管通透性升高，引起胸腔積液的發(fā)生。王志軍等[14]研究結(jié)果顯示，聯(lián)合順鉑與rmh-TNF治療的患者治療有效率高于單獨使用順鉑的患者，毒副反應(yīng)略低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。劉曉英等[15]對使用rmh-TNF治療后復(fù)發(fā)的患者，再次使用rmh-TNF治療，治療后完全緩解4例，部分緩解12例，疾病穩(wěn)定3例，疾病進展1例，其中7例血性胸腔積液轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色，生命質(zhì)量顯著提高，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。由此說明，rmh-TNF治療惡性胸腔積液患者的效果顯著，尤其是對二次治療患者，能顯著改善臨床癥狀，提高生命質(zhì)量。

4 小結(jié)

惡性胸腔積液在腫瘤晚期患者中的發(fā)病率達15%，常需行胸腔積液引流緩解癥狀，但易導(dǎo)致蛋白丟失，使機體免疫抑制加重[16]。以往通過胸腔注射化療藥物治療的效果不理想，且不良反應(yīng)較多。rmh-TNF為新型抗腫瘤藥物，能起到直接殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，同時也可利用免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮間接抑制作用，在肺癌、乳腺癌、胃癌等引起的惡性胸腔積液中廣泛應(yīng)用，且安全性較高，目前已成為惡性胸腔積液治療中具有較高臨床價值的藥物。