UGT1A1*6純合突變型Gilbert綜合征伴重度高膽紅素血癥1例報道并文獻復習

劉瑤 陳婭 陳鴻 邱隆敏

患者，女，19歲，因“全身皮膚黃染15年，加重伴上腹不適1 d”入院。既往全身皮膚、鞏膜黃染15年，多次因皮膚鞏膜黃染加深入住當地縣醫(yī)院，病因未明。入院查體：皮膚、鞏膜重度黃染，上腹部壓痛，肝脾未及，余無特殊。上腹部CT平掃+增強提示：急性胰腺炎。血清淀粉酶：1 267 U/L；血常規(guī)：白細胞總數 11.42×109/L，中性粒細胞絕對值 10.85×109/L，血紅蛋白102.0 g/L，紅細胞總數 3.12×1012/L，血小板總數 199×109/L；肝功能：ALT 231 U/L,AST 246 U/L,GGT 548 U/L,TBil 655.6 μmol/L,DBil 240.3 μmol/L，IBil 415.3 μmol/L。經積極治療后腹痛癥狀好轉，但黃疸未消退，復查肝功能示：ALT 81 U/L，AST 108 U/L，TBil 306.9 μmol/L，DBil 95.1 μmol/L，IBil 211.8 μmol/L。完善相關輔助檢查:銅藍蛋白：29.3 mg/dL，微量元素：銅11.2 μmol/L，甲狀腺功能、網織紅細胞計數、自身免疫性抗體、病毒四項、HBV血清標志物、丙肝抗體、甲戊肝抗體均未見異常，故除外病毒性肝炎、溶血性黃疸、梗阻性黃疸、銅藍蛋白血癥、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病。

結合患者黃疸病史長達15年，一般情況好，病情未進行性加重，血清膽紅素以非結合膽紅素升高為主等特點，考慮先天性非溶血性黃疸可能性大，為進一步確診，行UGT1A1基因測序檢查，結果提示位于Exon1的錯義突變：UGT1A1*6(純合)，該突變與葡萄糖醛酸轉移酶活性降低有關，見圖1。

圖1 患者UGT1A1的檢測結果

為進一步明確該基因的遺傳特點，在獲得患者及家屬同意后，抽取其父母外周血進行UGT1A1基因測序檢查。結果提示父親UGT1A1基因存在變異，位于Exon1的錯義突變，c.211G>A，即UGT1A1*6(雜合)，見圖2；母親UGT1A1基因存在變異，位于Exon1的插入突變UGT1A1*28(雜合)和錯義突變UGT1A1*6(雜合)，見圖3。

圖2 患者父親UGT1A1的檢測結果

圖3 患者母親的UGT1A1的檢測結果

根據基因檢測的結果，該患者確診為Gilbert綜合征(Gilbert Syndrome,GS)。本例Gilbert綜合征存在UGT1A1基因Exon1的錯義突變，該突變?yōu)閁GT1A1基因第1外顯子第211位的鳥嘌呤(G)突變?yōu)橄汆堰?A)，為Gly71Arg純合突變，符合常染色體隱性遺傳方式。

為進一步明確該病的特點，我們對CNKI、Wanfang、Pubmed、Embase數據庫近10年相關文獻進行檢索，語言為中英文，中文檢索詞為“Gilbert綜合征”、“吉爾伯特綜合征”、“日爾貝綜合征”、“Gilbert病”，英文檢索詞為“gilbert syndrome”、“gilbert disease”、“GS”。采用納入與排除標準：①患者經基因檢測確診為GS，且相關基因突變類型為UGT1A1*6或UGT1A1*28；②有完整的臨床資料，包括年齡、性別、實驗室檢查(血清膽紅素)等資料；③排除其他基因突變類型的GS、重復病例報道、綜述以及資料不完整的文獻。最終納入12篇文獻，共收集12例GS患者。回顧性分析患者的病例資料，結果見表1。

表1 12例GS患者基本信息與突變基因類型

12例GS患者中，男7例，年齡19～67歲，平均年齡37.3歲；女5例，年齡22～64歲，平均年齡41.8歲。12例GS患者平均總膽紅素140.3 μmol/L，平均非結合膽紅素115.9 μmol/L。其中4例GS患者為UGT1A1*6突變型，4例GS患者為UGT1A1*28突變型，4例GS患者合并有UGT1A1*6及UGT1A1*28的共同突變。2例患者合并遺傳性球細胞增多癥(HS)，2例患者合并Crigler-Najjar綜合征(CNS)，1例合并原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，1例合并Dubin-Johnson 綜合征(DJS)，1例合并HBV感染，1例合并骨髓增殖性腫瘤(MPN)。12例患者的主要臨床表現均以黃疸為主，當GS合并DJS或CNS為雙重遺傳性黃疸，除1例[11]因膽囊結石行膽囊切除術，1例[3]行苯巴比妥診斷性治療，其余患者針對GS疾病本身無特殊治療。

討論Gilbert綜合征是一種遺傳性非溶血性黃疸，其發(fā)病機制主要與UGT1A1的基因突變有關，當UGT1A1的基因發(fā)生突變導致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶的表達和功能下降甚至缺失[13]，使膽紅素結合缺陷致非結合膽紅素水平升高，從而導致以非結合膽紅素升高為主的高膽紅素血癥[14]。根據既往的報道[15]，UGT1A1基因突變的頻率在不同種族之間存在差異，其中較為常見的為UGT1A1第1外顯子TATA-box的插入突變和錯義突變，前者表現為A(TA)7TAA(又稱UGT1A1*28)序列取代正常的A(TA)6TAA，而后者表現為第1外顯子中G71Arg突變(G71R；UGT1A1*6)，即UGT1A1基因第1外顯子第211位的鳥嘌呤(G)突變?yōu)橄汆堰?A)[13]。通過檢索近10年的相關文獻及結合本次病例報道發(fā)現GS臨床癥狀多以單純黃疸為主要表現，為輕度的血清膽紅素升高，同時Saki等[16]的研究也表明，GS疾病本身很少引起嚴重的高膽紅素血癥，但當其合并其他病癥可加重高膽紅素血癥。本文獻復習中報道的中重度血清膽紅素升高患者均有其他合并癥的存在，比如CNS、HS、PBC、HBV等。本例患者血清總膽紅素高達655.6μmol/L，在除外其他合并癥可能的前提下，考慮為胰腺炎癥因素加重其高膽紅素血癥。

綜上所述，Gilbert綜合征是一類與遺傳相關的以非結合膽紅素升高為主的高膽紅素血癥，臨床主要散發(fā)性無癥狀的黃疸為特征[17]，其診斷的金標準為對UGT1A1突變基因進行檢測，而通常針對原發(fā)疾病本身無特殊治療。由于該病起病隱匿，癥狀多輕微，臨床易漏診、誤診，因此對于該病的診斷及基因的確定可以避免不必要的檢查以加重患者的心理負擔及經濟負擔。目前隨著基因檢測技術的發(fā)展，對于該病的診斷更為明確，但是由于我國目前尚缺乏對基因樣本的大數據研究，本次報道的1例UGT1A1*6(純合)突變Gilbert綜合征，可為該病的診斷及基因突變分型提供相關病例資料。