老年糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的研究進(jìn)展

劉 曼

天津市河西區(qū)康復(fù)醫(yī)院內(nèi)科 300000

糖尿病雖然是臨床上最為常見(jiàn)的慢性病，但是目前臨床上尚無(wú)徹底有效的根治方法，只能通過(guò)長(zhǎng)期服用藥物來(lái)對(duì)患者的血糖水平進(jìn)行有效控制。如果患者血糖水平長(zhǎng)期處于較高水平容易引發(fā)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的身體健康和生命安全。因此，對(duì)于老年糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制、診斷及治療研究具有重要意義。

1 糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制

目前學(xué)術(shù)界關(guān)于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制尚未形成統(tǒng)一明確認(rèn)識(shí)，主要認(rèn)為其是由多種因素共同作用所致。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制主要包括五個(gè)方面。一是表觀遺傳學(xué)，該理論是指對(duì)基因核苷酸序列不進(jìn)行改變的情況下來(lái)對(duì)基因表達(dá)的可遺傳的變化開(kāi)展研究，表觀遺傳學(xué)研究認(rèn)為微RNA和DNA甲基化在糖尿病以及糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用[1]。二是糖代謝紊亂，大量臨床研究表明多種通路以及因子的異常與糖代謝異常以及糖尿病腎病發(fā)病之間具有密切關(guān)系。高血糖環(huán)境能夠有效激活蛋白激酶C通路，該通路激活后會(huì)促使生長(zhǎng)因子以及細(xì)胞因子大量生成，在很大程度上損失了內(nèi)皮細(xì)胞的功能，對(duì)腎小球的濾過(guò)屏障產(chǎn)生不利影響[2]。除此之外，多元醇通路和一氧化碳以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶等也會(huì)引發(fā)糖代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病腎病的產(chǎn)生。三是腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，大量的免疫球蛋白以及纖維蛋白原在高血糖環(huán)境下容易在腎小球血管內(nèi)膜發(fā)生沉積，導(dǎo)致患者腎臟出、入球小動(dòng)脈血管壁產(chǎn)生玻璃樣改變，降低了血管彈性，促使腎小球血流動(dòng)力學(xué)特征產(chǎn)生變化[3]。通常來(lái)說(shuō)，早期糖尿病主要會(huì)對(duì)腎臟入球小動(dòng)脈及鄰近的血管產(chǎn)生影響，隨著病情的進(jìn)一步發(fā)展，會(huì)逐漸導(dǎo)致高阻、低流速、低灌注血流動(dòng)力學(xué)特征的改變。四是胰島素抵抗，內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮的量會(huì)隨著胰島素抵抗程度的增加而逐漸降低，影響一氧化氮的生物利用度，促使腎小球血管的收縮—舒張機(jī)制改變，使腎小球處于高濾過(guò)狀態(tài)[4]。除此之外，胰島素抵抗還能夠?qū)τ行Ы档屠w溶酶原激活物抑制劑的含量，對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的激活起到抑制作用，降低腎細(xì)胞外基質(zhì)的降解，導(dǎo)致糖尿病腎病的產(chǎn)生。五是炎癥反應(yīng)，患者糖代謝紊亂和腎臟血流動(dòng)力學(xué)特征的變化在加重腎臟組織損傷的同時(shí)，也會(huì)對(duì)炎性介質(zhì)以及炎性因子的產(chǎn)生起到有效的促進(jìn)作用，導(dǎo)致腎間質(zhì)發(fā)生纖維化、腎小球發(fā)生硬化、腎小管發(fā)生萎縮，增加了糖尿病腎病產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2 糖尿病腎病的診斷研究

2.1 糖尿病腎病的分期 目前國(guó)際上微量白蛋白尿的界定標(biāo)準(zhǔn)為尿白蛋白排出率為20～200μg/min或者30～300mg/24h。基于尿白蛋白排出率以及結(jié)構(gòu)學(xué)特征的差異，可以將糖尿病腎病分為5期，Ⅰ期為尿白蛋白排出率<20μg/min或者30mg/24h，主要特征為腎體積增大，腎小球毛細(xì)血管灌注壓及內(nèi)壓增高以及腎小球?yàn)V過(guò)率增高等，患者經(jīng)過(guò)適當(dāng)治療便可以恢復(fù)正常。Ⅱ期為尿白蛋白排出率<20μg/min或者30mg/24h，主要表現(xiàn)為腎小球系膜基質(zhì)增加以及基底膜增厚等，同時(shí)患者腎小球結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，在運(yùn)動(dòng)或者應(yīng)激后患者排泄增加，在祛除誘因后經(jīng)過(guò)適當(dāng)治療患者可以恢復(fù)。Ⅲ期為尿白蛋白排出率20～200μg/min或者30～300mg/24h，屬于糖尿病腎病早期，患者血壓較正常值偏高，該階段通過(guò)降低患者血壓可以有效降低尿微量白蛋白的排出。Ⅳ期為尿白蛋白排出率>200μg/min或者300mg/24h，屬于糖尿病腎病臨床期，患者癥狀表現(xiàn)為高血壓、水腫以及低白蛋白血癥，部分患者開(kāi)始出現(xiàn)氮質(zhì)潴留和糖尿病眼底病變，患者的腎小球基底膜和系膜基質(zhì)進(jìn)一步增加，腎小球荒廢。Ⅴ期屬于腎病終末期，由于腎小球荒廢導(dǎo)致尿蛋白排泄降低，患者腎小球?yàn)V過(guò)率<10ml/min，尿素氮以及血肌酐水平升高，高血壓、水腫以及低白蛋白血癥加重，部分患者開(kāi)始出現(xiàn)尿毒癥，該階段更多的腎小球出現(xiàn)荒廢，患者腎臟濾過(guò)功能?chē)?yán)重下降，導(dǎo)致腎衰竭發(fā)生[6]。基于以上分析，僅僅通過(guò)對(duì)糖尿病患者檢測(cè)其尿常規(guī)來(lái)分析其腎臟的改變還存在明顯不足，需要對(duì)尿白蛋白排出率進(jìn)行定期測(cè)量，才能對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行更好的診斷[7]。同時(shí)應(yīng)該注意對(duì)于部分老年2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，多種因素均有可能導(dǎo)致尿微量白蛋白的出現(xiàn)，比如高血壓以及炎癥反應(yīng)性疾病等，因此尿微量白蛋白不是糖尿病腎病的特有臨床特征。相關(guān)研究表明約有20%的老年人存在尿微量白蛋白，并且與高血壓具有密切關(guān)系。

2.2 早期診斷標(biāo)志物 糖尿病腎病患者如果不及時(shí)采取積極有效的治療措施，容易導(dǎo)致病情發(fā)生惡化，最終發(fā)展為終末期腎病。目前臨床用于腎功能評(píng)價(jià)的指標(biāo)有很多，比如β2-MG和CysC等。其中β2-MG屬于分子量較小的血清蛋白，具有相對(duì)穩(wěn)定的血清濃度，容易通過(guò)腎小球?yàn)V膜。相關(guān)研究顯示血清中的β2-MG在腎小球?yàn)V過(guò)功能下降的情況下會(huì)升高[8]。但是引起β2-MG含量發(fā)生變化的因素有很多，比如各種免疫性疾病(器官移植排斥反應(yīng)、惡性腫瘤以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)，因此在采用β2-MG分析腎功能時(shí)，應(yīng)該首先排除其他因素的影響。可以將β2-MG作為糖尿病腎病早期診斷的敏感指標(biāo)[9]。CysC屬于分子量非常小的非糖化堿性蛋白質(zhì)，它在被近曲小管重吸收后會(huì)完全分解，不再重返血液，所以對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)功能分析具有較高的敏感度。應(yīng)用CysC評(píng)估腎臟功能的優(yōu)勢(shì)主要包括四個(gè)方面：一是完全可以取代全血檢測(cè)；二是可以有效反映體表面積和肌酐清除率；三是不用對(duì)患者的尿液進(jìn)行24h收集；四是有效避免放射性檢測(cè)[10]。相關(guān)研究表明CysC在不同年齡段具有較好的穩(wěn)定性，不同個(gè)體之間的差異較小，因此可以針對(duì)不同的年齡段設(shè)置參考值。CysC是目前糖尿病腎病較為有效，且簡(jiǎn)單方便的檢測(cè)方式。

2.3 彩色多普勒血流顯像以及腎動(dòng)脈顯像 對(duì)于早期糖尿病腎病患者來(lái)說(shuō)，腎臟的體積在尿微量白蛋白出現(xiàn)之前便已經(jīng)發(fā)生改變，并且其腎臟的彩色血流豐富程度會(huì)隨著尿蛋白的增加而降低。采用彩色多普勒血流顯像技術(shù)能夠?qū)颊叩哪I臟的血流及血流動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)，進(jìn)而用來(lái)輔助對(duì)糖尿病腎病的早期診斷[11]。腎動(dòng)態(tài)顯像技術(shù)可以對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率有效反映，同時(shí)還可以反映雙腎實(shí)質(zhì)攝取、血流灌注及排泄影像。因此可以基于腎動(dòng)態(tài)顯像得到的腎臟攝取高峰時(shí)間推后、半排時(shí)間延長(zhǎng)等特征輔助開(kāi)展早期糖尿病腎病診斷。

2.4 腎臟穿刺活檢 糖尿病腎病的病例特點(diǎn)主要體現(xiàn)在腎小球基膜增厚，系膜基質(zhì)增多，出入球小動(dòng)脈發(fā)生透明樣改變、形成K-W結(jié)節(jié)和微血管瘤。腎臟穿刺活檢可以對(duì)各種病理特征進(jìn)行有效分析，因此是臨床確定糖尿病腎病患者腎臟病變程度的金標(biāo)準(zhǔn)[12]。但是相對(duì)來(lái)說(shuō)，該技術(shù)對(duì)于利用其他技術(shù)能夠明確診斷的糖尿病腎病患者幫助不大，而對(duì)于臨床難以有效確診的糖尿病腎病患者具有重要意義，比如存在糖尿病史，同時(shí)具有微量白蛋白尿，還存在腎功能損傷以及高血壓等指標(biāo)，而臨床又難以有效確診，此時(shí)采用腎臟穿刺活檢技術(shù)可以對(duì)患者進(jìn)行有效診斷。

3 糖尿病腎病的治療研究

3.1 一般性治療 一般性治療主要是指針對(duì)患者的糖尿病、高血壓以及血脂異常等進(jìn)行針對(duì)性治療。嚴(yán)格控制糖尿病腎病患者的血糖水平是早期治療的基礎(chǔ)，可以有效延緩糖尿病腎病的發(fā)生。目前臨床常用的降糖藥物主要包括雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、二肽基肽酶(DPP)-4抑制藥、胰高血糖素樣肽(GLP)-1類(lèi)似物及胰島素等。大量臨床研究表明，雙胍類(lèi)藥物、DPP-4抑制藥物、GLP-1類(lèi)似物及噻唑烷藥物既可以有效控制患者的血糖水平，還可以降低尿蛋白水平，對(duì)腎臟起到有效保護(hù)作用，延緩糖尿病腎病的發(fā)展。2015年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制定的糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于老年糖尿病患者的治療建議將糖化血紅蛋白控制在7.5%之內(nèi)。對(duì)糖化血紅蛋白水平的控制可以有效延緩糖尿病腎病的進(jìn)程，但是對(duì)于可能發(fā)生低血糖的患者，應(yīng)該適當(dāng)放寬治療標(biāo)準(zhǔn)[13]。同時(shí)對(duì)于老年糖尿病患者采用強(qiáng)化血糖治療措施，比如聯(lián)合用藥、注射胰島素以及頻繁采血對(duì)血糖水平進(jìn)行檢測(cè)等，會(huì)在很大程度上降低患者的生活質(zhì)量。相關(guān)研究表明在相同強(qiáng)化血糖治療的情況下，>75歲老年人群發(fā)生低血糖的概率是正常人群的2倍。因此應(yīng)該將提高生活質(zhì)量作為老年糖尿病患者治療的主要目標(biāo)。腎功能的減退通常情況下伴隨血壓的升高，而血壓升高又會(huì)反過(guò)來(lái)加重對(duì)腎臟的損傷，因此將患者血壓水平控制在合理范圍內(nèi)有助于糖尿病腎病患者的治療和預(yù)后。相關(guān)研究表明對(duì)于糖尿病腎病患者應(yīng)該將血壓控制在134/82mmHg(1mmHg=0.133kPa)以下[14]。目前臨床主要應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對(duì)糖尿病腎病的血壓進(jìn)行針對(duì)性治療，具有較好的治療效果。此外，脂代謝紊亂也會(huì)加重腎小管及腎小球的間質(zhì)纖維化。臨床主要采用貝特類(lèi)藥物以及其他他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療。

3.2 特異性治療 特異性治療主要包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、抗凝及改善微循環(huán)藥物、抗DGIV反應(yīng)藥物以及抗纖維化藥物[15]。內(nèi)皮素受體拮抗劑具有收縮血管作用，可以通過(guò)降低患者的尿蛋白對(duì)腎臟起到有效的保護(hù)作用。但是在治療過(guò)程中可能會(huì)引發(fā)液體潴留等不良事件。抗凝及改善微循環(huán)藥物可以有效延緩糖尿病腎病的進(jìn)程，同時(shí)對(duì)于具有其他合并癥的老年糖尿病腎病患者也具有改善微循環(huán)的作用。抗DGIV 反應(yīng)藥物可以有效降低尿蛋白水平，對(duì)腎臟起到保護(hù)作用，目前應(yīng)用維生素D來(lái)延緩糖尿病腎病進(jìn)程已經(jīng)成為臨床治療的新方向。抗纖維化藥物可以防止和逆轉(zhuǎn)組織纖維化，延緩糖尿病腎病進(jìn)展。

綜上所述，多種因素，如個(gè)體代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常以及遺傳因素等均有可能導(dǎo)致老年糖尿病腎病發(fā)生。目前老年糖尿病腎病雖然不能完全治愈，但是通過(guò)采取積極有效的治療措施，可以有效延緩老年糖尿病腎病的進(jìn)程，在治療過(guò)程中應(yīng)該考慮患者的年齡、身體狀況等，制定針對(duì)性、個(gè)性化治療方案。