影響胸部腫瘤放射治療并發癥的危險因素

李 澤 曹忠鈺 白家英 胡 威

1 空軍軍醫大學基礎醫學院學員隊，陜西省西安市 710000； 2 中國人民解放軍聯勤保障部隊第940醫院心內科

胸部腫瘤放射治療過程中，射線對腫瘤組織產生損傷，導致死亡的同時也對正常的肺組織、心肌、食管等造成輕重不同的損傷，導致放射治療后各種并發癥的發生。雖然對于放療后各種并發癥的治療和預防進行了相關研究，但目前仍然無很好的治療及預防的方法，這就迫切地需要去尋找安全性更好、效果更佳、療效更好的放療方案，治療及預防放射治療后各種并發癥。

1 個體因素的影響

放射療法對于部分肺部腫瘤患者是一種標準的治療方式，但是放射療法是一把雙刃劍，既可以殺傷癌細胞，正常肺組織照射后也會引發RP。據目前相關的報道，RP與一些個體因素息息相關，如年齡、性別、吸煙、肺功能、基礎疾病等[1]。

目前的研究普遍認為高齡是RP的危險因素，隨著年齡的增大，RP的發生率增高，這可能與高齡患者肺功能下降有關[2]。但也有文獻報道，年齡與RP之間沒有相關性，對兒童的肺毒性反而較高[3]?，F在的報道沒有表明性別和RP的發生存在聯系[4]。肺基礎疾病往往會引起肺功能的改變，但是COPD對放療的影響并沒有明確的結果，COPD與RP之間多種研究的結果并不統一，目前認為COPD一方面提高了放療的耐受性，另一方面認為COPD患者肺功能狀態差，COPD 患者的耐受性與肺功能相關，因此要在放療前考慮肺功能[1]。故個體因素不同對放療效果有著明顯影響，放療時必須考慮患者個體因素差異，減少放療后并發癥的發生率。

2 合并化療的影響

近年來同步放化療已成為不能手術的腫瘤患者或腫瘤術后患者鞏固治療的重要模式，其效果優于單一放療，但同步放化療也使放療后并發癥增多及發生率升高。鄭瑋薇等[5]研究發現同步放化療的患者相較于單純化療，有更好的治療效果。同期放化療不僅是RP發生率的獨立危險因素，而且治療后肺功能較前下降，且下降幅度較單純放療患者更加顯著[6]。局部晚期非小細胞肺癌患者采用誘導化療加同步放化療，相較于單純同步放化療,誘導化療加同步放化療的毒副反應更嚴重[7]。同時，同步化療后急性RE的發生率也明顯增高[8]。宋慧勝等[9]通過研究發現同期進行放化療的患者RP發生率顯著高于放療患者。同時，不同的化療藥物對肺組織的損害程度不同，也可能影響到RP的發生率，如多西紫杉醇、 吉西他濱等放化療時對肺組織損傷較大[10]。Merten 等[11]報道的化療聯合放療的患者中RE的發生率也較高。在接受同步放化療治療乳腺癌的患者中心肌的損害也明顯增加。因此合并化療時是否需要減小放射劑量或如何使同步放化療治療方案更加合理，需要我們進一步研究，使放療在治療腫瘤中更加有效。

3 放射相關因素的影響

3.1 放射劑量及體積 胸部腫瘤放射治療中，隨著放射劑量的增大，腫瘤的消滅越徹底。一個大小約5cm的腫瘤徹底消滅需要80～90Gy，有些甚至需要達到100Gy。然而，因受正常組織與腫瘤位置關系的影響，腫瘤組織接受放射劑量不均勻，使腫瘤組織無法達到全部徹底消除[12]。從而增加了放射治療后腫瘤的復發率，若要完全清除腫瘤組織，需加大放射劑量，這同時導致RP等各種并發癥的發生率明顯增加。另有研究顯示隨著放射劑量的增加，心肌損害的概率也逐漸增加[13]。因此，放射劑量也增加了放療后心肌損害的發生率。

趙繼偉等[14]在對胸部腫瘤放療致RP相關因素研究時發現，V5(接受5Gy照射的肺體積占全肺體積百分比)≥56%時RP發病率明顯增加，且當V10≥41%，V20≥27%時RP發生率也明顯增加。對失去手術機會的NSCLC患者進行放化療后進行分析，結果發現T2(>3cm)期患者RP的發生率高于T1(<3cm)期，這表明腫瘤的大小與PR的發生存在相關性。Wang等[15]研究證明V20與RP的發生以及嚴重程度具有相關性。Niezink等[16]統計分析201例非小細胞肺癌發現，肺V30大小與RP的發生率相關。宋慧勝等[9]也得出了相似的結論，并分析發現肺V20和V30是RP的獨立影響因素。以上幾項研究都證明了放射劑量及體積與RP具有一定的相關性。 王立平等[17]通過研究發現卡氏評分 <80 分、V5≥60%、V10≥40%、V20≥25%、V30≥20%、Dmean≥10%是食管癌調強放療患者并發放射性肺損傷的獨立危險因素。

在乳腺癌的放射治療中，放射劑量與心臟風險呈線性關系，對心臟構成威脅，但并沒有發現明確的閾值[18]。Drost等[19]總結回顧了全胸放療與心臟疾病的關系84項研究(196種方案)報道了左心側乳腺癌的平均心臟劑量為3.6Gy，而之前的研究報告為5.4Gy，這一數據在逐漸下降。平均而言，2014年(4.6Gy)—2017年(2.6Gy)，心臟平均劑量穩步下降(P=0.003)。這也有助于降低放射療法引起的心臟損害。相關研究表明，MLD是放射性肺病的獨立危險因素。MLD與PR有明顯的相關性，當肺平均受量≥11.4Gy時RP的發生率明顯增加[14]。

3.2 放療總劑量 趙繼偉等[14]研究發現總劑量≥51Gy時RP發生率明顯增加。肖愛農等[20]在對乳腺癌放、化療致RP的相關因素分析時發現當照射劑量≥50Gy時RP的發生率有統計學意義。在一項對不同劑量放療同期化療的食管癌患者的臨床研究中，低劑量組療效與高劑量組基本一致，但是其毒副作用更低[21]。但是，也有報道表明對食管鱗狀細胞癌的患者，同期放化療時高劑量放療更有利于病情的局部控制和長期生存，對食管毒性雖然增加，但是并沒有發生特別嚴重的食管毒性[22]。

雖然各研究對各因素引起并發癥的劑量不相同，這可能受患者個體因素、腫瘤大小、部位等綜合因素的影響，但都表明放射劑量、體積、平均劑量、總劑量對放療后并發癥發生率有著明顯影響。

4 基因水平的影響

對放療后各種并發癥研究的進一步加深，目前在基因水平的預測及治療方面有了相應的進展。Delgado等[23]對TGFB1和HSPB1基因進行基因分型研究，發現了與放射性食管炎風險發展相關的關聯，攜帶HSPB1 rs7459185 CC基因型的患者發生急性放射性食管炎的概率明顯高于攜帶GG/GC基因型的患者，而含有rs7459185 GG/GC基因型的患者，放射性食管炎發生率顯著降低，尤其在接受高(>60Gy)輻射劑量時顯著降低，因此不同rs7459185/rs11466353基因型可能作為一種生物標記，指導輻射劑量。隨著對個體基因的進一步研究，單核苷酸多態性(SNP)作為個體遺傳學基礎的差異也越來越受到人們的重視，它直接反映了個體的遺傳學差異，成為新一代遺傳標記[14]。

5 小結

綜上所述，放療后并發癥的發生受多種因素的影響，雖然對于個體因素、放射的物理因素、基因等影響放療效果進行了相關研究，但還未確定放療后發生各種并發癥的具體預測指標及具體的限定值。

目前已經對如何更好預防放療后各種并發癥進行了研究，研究表明放射治療中，電離輻射能引起多種炎癥細胞，如巨噬細胞、淋巴細胞等釋放大量白細胞介素-1、TNF-α等炎癥因子，RE就與這些炎癥反應相關[24]。張翠影等[25]通過建立動物模型發現TGF-β1與α-SMA、COL1A1、FN mRNA 的表達有關，證明TGF-β1可能對放射性肺纖維化的形成起到促進作用。舒崇湘等[26]研究發現巨噬細胞受損及其分泌的 FN、TGF-β 水平的下降均可能導致傷口愈合延緩。這為進一步預防及治療放療并發癥提供了方向及依據。周游等[27]發現曲美他嗪能夠通過減少心肌組織TNF-αmRNA及蛋白的表達,從而有效減輕大鼠放射后心臟炎癥反應,以減輕心肌損傷。也有動物實驗表明用TNF-α受體阻滯劑可減輕對小鼠肺部的損傷[28]。喬玉磊等[29]研究發現CBLB502 對照射后RP和放射性肺纖維化的發生和進程有防護作用。但以上治療及預防放療后各種并發癥的方法仍在探索中，治療效果及如何更好地治療及預防有待進一步的研究。因此，對于腫瘤患者，如何更好地制定放射治療指針及制定個體化的治療方案需要我們進一步研究，從而能夠預防各種并發癥的發生，更好地治療并發癥及把握治療指針，提高患者的生存期及生活質量。