乳腺癌保乳術后放射治療瘤床區補量的研究現狀

陳大智，修霞，李高峰

北京醫院放射治療科，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院 （北京 100005）

保乳手術因具有術后恢復快、美容效果好、生命質量高等優點[1-2]，被越來越多地應用于早期及新輔助化療后腫物明顯消退的局部晚期乳腺癌患者的治療中。多項臨床研究表明，保乳術后聯合放射治療的局部控制率和總生存率不亞于改良根治術[3-5]，且即使擴大局部切除范圍及淋巴結清掃范圍后，全乳放射治療仍有總生存率的獲益[6-7]。除小葉原位癌患者及低危高齡患者（≥70歲、T1N0M0、雌激素受體陽性且切緣陰性）無需在保乳術后行放射治療外[8]，多數保乳術后患者需行術后放射治療，而在保乳術后放射治療的實施過程中，對于瘤床區通常需要增補放射治療劑量以期得到更高的局部控制率。本研究將針對瘤床區補量相關研究進行綜合闡述。

1 瘤床區補量的必要性及副作用

Holland 等[9]研究了314份乳腺癌根治術標本（282份浸潤癌，32份導管內原位癌），其中264份腫瘤直徑≤4 cm，結果發現，60%的臨床（影像學）單發病灶有衛星病灶，90%的浸潤性病變位于原發腫瘤附近3 cm 以內。

Huang 等[10]回顧了MD Anderson 醫院126例保乳術后同側乳腺癌復發的患者的臨床資料，定義3 cm 以內且病理特征相同的病例為真性原位復發（true local recurrences，TR），而其他則考慮為第二原發（new primary tumors，NP），發現其中62%（78例）的患者歸類于TR，TR 患者的總生存期為5.6年，而NP 患者為7.2年，表明保乳手術局部復發多位于原腫瘤范圍3 cm 以內。另有多項研究證實，TR 后患者的生存期較NP患者短[11-12]，從側面說明了瘤床區補量的重要性。

多項研究表明，瘤床區補量放射治療可以明顯降低局部復發率[13-15]，其中NCT02295033（EORTC 22881-10882）研究20年隨訪結果顯示，瘤床區補量組各個年齡段的局部控制率均得到了提高[13-15]，總體局部復發率下降了近1/3（13%比9%），后續的結果分析顯示，年輕且病理包含導管原位癌成分的患者通過補量受益更明顯（20年瘦素受體15%比31%），而對于60歲以上，危險因素較少（腋窩淋巴結陰性，雌激素受體、孕激素受體陽性，T 分期較早）的患者可考慮不對瘤床區補量[16]。雖然NCT02295033研究顯著降低了局部復發率，但并未提高總生存率，造成這種結果的原因很復雜：（1）很多患者復發后帶瘤生存；（2）由于研究設計及入組時（1989－1996）多是以點劑量評估的二維計劃進行放射治療，定位和靶區勾畫也多應用二維手段，導致補量范圍不夠精確。

一項注冊號為NCT00470236的針對導管內癌保乳術后行全乳放射治療是否需要行瘤床區補量的前瞻性隨機對照研究正在進行中，目前已完成入組，隨訪2年后進行生命質量評分，結果顯示，瘤床加量組在手臂及肩關節功能及外觀滿意度方面的效果不及對照組[17]，而總生存期及無進展生存期等結果仍待進一步隨訪中。

總之，瘤床區補量放射治療雖然可以降低1/3局部復發率，但前瞻性研究20年隨訪結果顯示并未提高總生存率，并有研究顯示瘤床區補量可能降低生命質量；未能提高總生存率的原因復雜，可能與研究入組時應用二維技術難以精確評估放射治療劑量和瘤床勾畫范圍不準確有關。

2 多種瘤床勾畫方式準確性的比較

傳統的瘤床勾畫方式通常是依據乳房瘢痕進行外擴而成。在二維放射治療時代進行了一項針對根據瘢痕勾畫瘤床準確性的研究，此研究納入了316例患者，術中在瘤床內部置入5～6枚金屬標記，而后以瘢痕為基礎分別應用不同形狀（圓形、橢圓形、矩圓形）及外擴距離（0～4 cm）來模擬常規放射治療時的外擴方式，結果發現，依據瘢痕外擴勾畫瘤床范圍的精確度很低，即使依據瘢痕外擴4 cm（通常外擴2 cm）也只能包括瘤床的76%～90%[18]。隨著CT 定位的廣泛使用，患側乳腺的術后改變區域被愈發清晰地呈現到放射治療醫師面前。有學者應用超聲作為參照，將CT定位影像中術后改變區域依據血清腫的清晰度劃分為5個級別的可視度，發現隨術后時間的推移瘤床區的可視度有所下降[19]。后續有學者應用此項標準對患者瘤床勾畫進行研究，結果發現，有半數患者瘤床可視度在3分及以下，應用術后血清腫勾畫瘤床即使在可視度很高的情況下仍然建議適當擴大放射治療邊界，以免遺漏靶區[20]。另一項研究對比了應用血清腫和6枚鈦夾兩種方式勾畫瘤床范圍，結果發現，在使用血清腫勾畫瘤床后仍有73%需要應用鈦夾重新確認瘤床范圍，60%的患者因鈦夾位置而改變了勾畫范圍[21]。為了進一步提高瘤床勾畫的準確性，有些醫師曾嘗試增加瘤床內金屬標記數量，然而一項應用4D-CT 研究瘤床可視度及金屬數量對瘤床范圍勾畫的影響的研究表明，5～6枚金屬夾或大瘤床且瘤床可視度高的患者勾畫變異度最小，大于6枚并不會改變瘤床勾畫范圍[22]。有回顧性研究表明，相較于瘢痕標記法，應用CT 血清腫及金屬標記綜合勾畫瘤床區補量范圍可明顯降低局部復發率[23]。雖然依據金屬標記能夠更加準確地勾畫瘤床范圍，但是瘤床內金屬標記在術后恢復中會因多種原因出現移動[24]，可能影響其對勾畫瘤床區的指導價值。有研究對28例保乳術中置入金屬標記后的患者進行平均間隔27 d 的CT 掃描，經計算后得出金屬標記平均移動只有3 mm，外擴5 mm 可以很好地包括瘤床范圍[25]。但也有研究結果顯示，64.5%的金屬夾移動超過10 mm[26]。總之，瘤床金屬標記的準確性問題仍待進一步討論。亦有一項研究探索了放射治療前行PET/CT 掃描，而放射治療后應用形變配準技術來確定瘤床位置，最終得到了較優的結果[27]。

總之，相較于依據瘢痕或CT 影像下血清腫外擴確定瘤床位置，在勾畫瘤床時，當前的研究結果更加推薦依據金屬標記外擴進行勾畫，以提高勾畫準確性。

3 瘤床區補量的物理技術及優缺點

在瘤床區補量時，不同中心所應用的物理技術各有不同，有研究對比了光子、電子及質子3種射線類型照射瘤床時的物理計劃，發現對于深部的瘤床，光子和質子相較于電子線擁有更好的靶區覆蓋程度，在危及器官受量評價中，對于患側肺，電子線可達總劑量的17%，光子約10%，而質子則可<2%[28]。在美容效果、靶區覆蓋臨床效果觀察及生命質量評分中，光子亦優于電子線[29-30]。國內的一項研究通過對比電子線、三維適形及調強3種技術發現，應用調強技術可減少危及器官高劑量受照區域[31]。另有研究回顧了1970—2008年的3 186例患者的臨床資料，對比分析應用不同類型技術（常規、三維適形、調強或電子線技術）及不同能量射線（6 MV、10 MV、18 MV）未發現不同技術及能量對放射治療后乳房纖維化有明顯的影響[32]。當應用常規放射治療方式行電子線瘤床區補量時，劑量覆蓋準確性通常存在一定的問題，一項應用實時3D 超聲對比CT 計劃計算后的常規電子線方案往往只能包括三維靶區的49%，而呼吸運動等誤差加劇了劑量分布問題[33]。有學者對比了EORTC 22881-10882研究中3種不同瘤床區補量技術（光子、電子線及近距離治療）的療效及副作用，結果發現，3種技術的局部纖維化率和局部復發率無顯著差異[34]。

總之，在放射治療實施過程中更加推薦應用X 線或質子束進行補量，選用調強或三維適形或常規放射治療技術并無明顯差異。

4 小結

采用保乳術治療的乳腺癌患者往往期別偏早總生存期較長，導致研究周期長達10～30年。高級別臨床證據入組時所應用的技術手段多已經不能代表當前的實際臨床情況，第一部分著重介紹的NCT02295033（EORTC 22881-10882）研究應用的即為二維時代的技術手段和勾畫方式，難以準確地定位瘤床范圍。隨著影像學技術及放射治療技術的進步，可以愈發準確地定位瘤床范圍并對其進行精確地劑量覆蓋，而未來基于新技術的長期復發率及生存率隨訪結果值得期待。

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