原發性肝癌患者介入治療的現狀及進展

宋立文

天津市第二人民醫院 (天津 300192)

原發性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)為較常見的惡性腫瘤，在全球居第5位，在癌癥相關死亡中居第3位，具有發病率高、惡性程度高、切除率低、病死率高等特點。該病發病隱匿，早期無特異性癥狀，多數患者確診時已發展至中晚期，失去手術治療的最佳時機，確診患者中符合根治性切除術指征的不足20%，且手術切除率低于10%，術后復發率較高。介入治療具有微創、準確、高效、適應證廣、可重復性高、并發癥少等優勢，為治療中晚期肝癌患者的首選手段。為進一步明確臨床介入治療的進展狀況，本研究對PHC患者介入的現狀及進展治療綜述如下。

1 介入治療理論依據

肝癌介入治療基于其血供特點：肝臟具有雙重血供，肝癌組織血供肝動脈、門靜脈分別供給90%、10%，而正常肝臟肝動脈、門靜脈分別供給25%、75%。介入治療是對肝癌供血動脈進行選擇性阻斷，引起腫瘤組織壞死，同時結合化療藥物，促使腫瘤局部藥物濃度提高，以最大限度殺傷腫瘤。

2 血管性介入療法

血管性介入療法為治療PHC患者的常用手段，包括經肝動脈灌注化療術(transcatheter hepatic arterial infusion，TAI)、經肝動脈化療栓塞術(transarterial chemotherapy embolization，TACE)。

2.1 TAI

TAI通過對腫瘤部位肝動脈灌注化療藥物，實現局部化療。有研究指出，PHC患者單一使用TAI難以取得理想的治療效果，且其僅適用于失去最佳手術時機的患者[1]。臨床常將TAI與栓塞術同步進行，由于肝癌細胞血供由自身肝動脈供給90%以上，故TAI可快速實現多聯化療藥物浸注，殺滅腫瘤細胞。

2.2 TACE

TACE治療PHC患者，將化療藥物、碘油制成乳劑阻塞供血血管，使肝癌細胞缺血、壞死。碘油可長時間滯留于肝癌組織，碘油化療栓塞為最常規的TACE，聚乙烯醇顆粒、海藻酸鈉微球TACE、放射性核素微球、三丙烯微球、聯合藥物洗脫微球、磁性微球等為新型栓塞材料。TACE常用治療策略如下。(1)夾餡療法：進行肝動脈遠段栓塞(含藥碘油)，將大劑量化療藥物、含藥碘油依次灌注，最后以明膠海綿顆粒栓塞，使藥物排出時間延緩；但碘油栓塞常導致藥物無法大量進入腫瘤，改進方法為先進行化療藥物大量灌注，再行栓塞(含藥碘油、明膠海綿顆粒)，使靜脈回流變緩，延長藥物滯留時間。(2)水門汀療法：即過量栓塞，由于肝動脈血流須經過與門靜脈相通的潛在交通支，碘油乳劑超過限量，壓力可溢入門靜脈小分支，起到雙重栓塞的效果。(3)雙動脈灌注栓塞術：肝癌多存在寄生性供血(下位肋間動脈、腎上腺動脈、膈下動脈、胃左動脈等)，栓塞時對這些側支進行栓堵，可有效提高療效。劉亮等[2]研究顯示，PHC患者經TACE治療，1年生存率為50%，3年生存率為20%，5年生存率為6%。

3 非血管性介入療法

非血管性介入治療腫瘤患者具有較好的效果，物理方法為主要方法。目前，射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA)、經皮無水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、微波固化(microwave coagulation therapy，MCT)等在臨床上較為常用。

3.1 RFA

RFA通過高頻交流電使電極周圍組織不斷運動，摩擦生熱產生局部高溫，引起蛋白質變性，使肝癌細胞凝固性壞死。有研究指出，肝癌患者采用RFA治療，可較為徹底地毀損病灶，可作為消融術治療肝癌患者的首選手段[3]。徐娟等[4]將RFA應用于肝癌患者，1年累計生存率為94.7%，5年累計生存率為54.3%。

3.2 PEI

PEI具有并發癥少、操作簡便等特點，在超聲引導下進行腫瘤穿刺，將95%無水乙醇注入瘤體，通過其滲透作用使腫瘤細胞壞死，并可降低腫瘤疾病惡性程度，尤其適用于合并肝硬化的小肝癌患者。有研究顯示，肝癌患者采用PEI、小肝癌切除術治療的5年累計生存率分別為59.0%、61.5%，兩者無明顯差異[5]。孫巍等[6]研究顯示，與單純TACE治療相比，PEI、TACE聯合治療PHC患者，總有效率、甲胎蛋白(AFP)下降率、3年生存率均有效提高，提示PEI、TACE聯合治療效果更好。PEI具有以下特點：(1)術后復發率較高，需對多發結節進行多次治療，且多次治療對總體生存率無明顯影響；(2)對于面積過大的肝癌，治療效果不理想；(3)部分患者存在腫瘤隔膜，可對無水乙醇擴散起到限制作用，大量注射可損傷肝功能，且擴散不均勻。因此，對于面積過大的肝癌患者，單純采用PEI，難以取得較好的治療效果，需與其他方式聯合治療。

3.3 MCT

MCT通過微波對腫瘤進行局部加熱，合理控制加熱時間、溫度，進而對腫瘤細胞進行選擇性殺滅，其原理為腫瘤血管結構異常，高溫下升溫快，使腫瘤組織、鄰近正常組織產生溫差(5～10 ℃)，且腫瘤組織散熱效果差，停止加熱后，高溫可持續較長時間，熱損傷程度更大。肝臟腫瘤細胞、正常細胞臨界點分別為42.5～43.0 ℃、45 ℃，為高溫殺滅癌細胞提供基礎。江璧鋒和林華明[7]對92例PHC患者進行隨機分組，對照組給予TACE治療，觀察組給予TACE、MCT聯合治療，結果顯示，與單純TACE治療相比，TACE、MCT聯合治療可抑制血管內皮生長因子(VEGF)、AFP高表達，提高患者免疫功能。

4 綜合介入治療

血管性介入、非血管性介入均具有獨特的適應證、局限性，聯合治療可彌補單種方式的不足，提高整體療效。目前，臨床常用的綜合介入治療包括TACE聯合手術、TACE聯合局部消融、TACE聯合化療等。

4.1 TACE聯合手術

手術切除仍為治療早期肝癌患者的首選手段，許多研究探討了術前行TACE能否改善患者生命質量，延長生存期。一項長期隨訪研究顯示，單一術前TACE或術后TACE對行部分肝切除術的肝癌患者遠期生存無明顯影響，而術前聯合術后TACE可提高患者累計生存率[8]。術后行TACE可盡早發現、處理殘留微小病灶，利于控制腫瘤。周健等[9]研究顯示，與單獨手術切除相比，PHC患者術后輔助TACE治療，可有效提高無病生存率、總體生存率。

4.2 TACE聯合局部消融

TACE通過栓塞肝癌滋養肝動脈，發揮殺滅腫瘤細胞、改善預后治療效果的作用，但無法完全殺滅腫瘤細胞。消融為根治性治療方式，對于直徑≤3 cm的小肝癌患者，其效果、遠期生存率與根治性手術相近，但對于大、多病灶中晚期肝癌患者的療效不甚理想[10]。由于碘油可作為消融(CT引導)靶向目標，栓塞可減少消融熱量散失，故理論上TACE、消融聯合治療肝癌患者，可起到協同效果。有研究顯示，對于中晚期PHC患者，TACE聯合消融治療2、3年生存率分別為54.84%、35.48%，顯著高于單獨TACE療法的32.26%、12.90%[11]。因此，TACE聯合局部消融治療PHC患者的有效性更為理想。

4.3 TACE聯合抗血管生成

TACE殺滅腫瘤的同時，可在術后24 h內引起VEGF合成顯著升高，促進腫瘤微血管再生，使TACE的療效顯著降低。抗血管生成治療可抑制腫瘤側支循環建立及血管內皮細胞生長，與TACE聯合可提高抗癌效果，減少復發、轉移，已成為肝癌患者治療的新模式。常用抗血管生成藥物有內皮、血管抑素、基質金屬蛋白酶抑制劑、TNP-470、肝素及其類似物、血小板因子4、索拉非尼等。

4.4 TACE聯合中醫藥

介入治療輔以中醫治療(保肝、提高免疫力、扶正固本等)可提高肝癌患者的免疫功能[12]；同時，TACE治療時，將中藥制劑(斑蝥素、鴉膽子油、莪術油、白芨等)直接注入，具有栓塞作用持久、完全及側支循環形成少等特點。

綜上所述，隨著技術的進步，介入治療PHC患者取得顯著的成績，但由于肝癌生物學特性復雜、血供特點特殊，且目前對其認識仍存在局限性，TACE后肝癌轉移、復發率仍較高，對患者生存率造成嚴重影響。在單一治療手段無法對肝癌完全根治的當下，綜合介入治療(TACE與其他治療方式聯合)成為肝癌治療發展方向及最佳選擇。對肝癌血供特點、TACE治療后生物學行為加強基礎研究，為治療方案的優化提供依據，為肝癌介入治療亟待深入研究的重大課題，對減少復發、延長生存期至關重要。