中醫(yī)藥對(duì)巨噬細(xì)胞極化影響的研究進(jìn)展

包紅霞，李軍(通信作者)

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (天津 300193)

巨噬細(xì)胞是造血系統(tǒng)中可塑性最強(qiáng)的一類細(xì)胞，具有極強(qiáng)的功能多樣性，在機(jī)體正常發(fā)育、體內(nèi)平衡、組織修復(fù)和抗病原體感染中發(fā)揮重要作用。根據(jù)表型和功能差異，巨噬細(xì)胞分為M1型和M2型。M1型巨噬細(xì)胞即經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞，參與促炎反應(yīng)，在防御病原體感染中發(fā)揮核心作用；M2型巨噬細(xì)胞即替代性活化的巨噬細(xì)胞，與抗炎反應(yīng)、組織重構(gòu)及腫瘤疾病發(fā)展相關(guān)。本文分別從中藥及中藥提取物、中成藥、湯方及針灸等其他中醫(yī)療法方面，綜述中醫(yī)藥對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響。

1 中藥及中藥提取物

黃芪甲苷(AS-IV)是黃芪的主要活性成分，研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)AS-IV單獨(dú)處理，其協(xié)同白細(xì)胞介素(IL)-13更能有效誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，考慮體內(nèi)微環(huán)境對(duì)組織巨噬細(xì)胞極化的潛在影響[1]。成業(yè)等[2]用巴戟天和淫羊藿提取物培養(yǎng)恒河猴單核衍生的巨噬細(xì)胞，能夠上調(diào)其M1型巨噬細(xì)胞IL-10、叉頭型轉(zhuǎn)錄因子3(FoxP3)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原- 4(CTLA-4)等抑制基因表達(dá)，淫羊藿提取物能夠上調(diào)M0巨噬細(xì)胞趨化因子C-C-基元受體5(CCR5)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等基因表達(dá)，促進(jìn)病原體清除和組織修復(fù)，從而發(fā)揮多效免疫調(diào)節(jié)作用。周瑤瑤等[3]證實(shí)姜黃素對(duì)M0、M1和M2 3種亞型的巨噬細(xì)胞炎性因子表達(dá)水平均有不同程度的抑制作用，且呈劑量依賴關(guān)系。徐元等[4]發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草-半枝蓮的組分部分通過調(diào)控miR155的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞M1和M2表型標(biāo)志性產(chǎn)物誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶-1(Arg-1)的基因和蛋白表達(dá)，而調(diào)控巨噬細(xì)胞M1/M2表型的極化過程。譚慶龍等[5]發(fā)現(xiàn)，豬苓多糖抑制M2型巨噬細(xì)胞的黏附和偽足生成，且具有顯著的免疫增強(qiáng)作用，其機(jī)制與激活TLR2/TLR4-NF-κB信號(hào)通路、下調(diào)黏附蛋白和因子有關(guān)。以上多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，目前熟悉的黃芪、巴戟天、淫羊藿、姜黃素等單味中藥對(duì)巨噬細(xì)胞極化過程有影響，其可能通過激活某個(gè)信號(hào)通路來調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子，改變巨噬細(xì)胞極化的微環(huán)境，從而促使巨噬細(xì)胞向某型轉(zhuǎn)化。

2 中成藥

李紅蓉等[6]采用PMA分別聯(lián)合IL4、LPS誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞分別向M2、M1型巨噬細(xì)胞極化并給予通心絡(luò)進(jìn)行干預(yù)，檢測其標(biāo)志分子IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6的表達(dá)及巨噬細(xì)胞極化相關(guān)Notch-1信號(hào)通路蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示，通心絡(luò)可抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，其機(jī)制可能與抑制Notch-1信號(hào)通路活化有關(guān)。侯亮等[7]發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心氏可能通過抑制巨噬細(xì)胞炎性活化，抑制巨噬細(xì)胞向促炎表型轉(zhuǎn)化進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。由此可見，通心絡(luò)與養(yǎng)心氏等中成藥均可以抑制巨噬細(xì)胞向M1即促炎表型轉(zhuǎn)化，且通心絡(luò)與養(yǎng)心氏等治療心血管疾病患者的原理可能與此相關(guān)。

3 湯方

賈承明等[8]將研究小鼠分為假手術(shù)組、模型組和治療組，治療組給予補(bǔ)腎活血顆粒，假手術(shù)組和模型組給予同體積0.9%氯化鈉注射液，采用HE染色、免疫熒光染色和實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)等方法檢測小鼠心臟組織結(jié)構(gòu)、超氧陰離子、CD31、CD68和IL-1β、TNF-α、IL-10、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的mRNA表達(dá)，結(jié)果表明，補(bǔ)腎活血顆粒可能通過調(diào)控巨噬細(xì)胞M1/M2極化治療去卵巢小鼠心臟微血管病變。陳敏[9]發(fā)現(xiàn)，健脾養(yǎng)正消癥方可能通過抑制胃癌中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)的數(shù)量，減少M(fèi)2型TAM的表達(dá)，增加M1型TAM的表達(dá)，改善腫瘤微環(huán)境，從而下調(diào)PI3K/AKT信號(hào)通路，減少胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，且在組方中適量增加扶正藥物比例，可能更有利于減少TAM的M2型表型。徐斌等[10]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，四君子湯、人參和炙甘草中等分子量多糖可上調(diào)小鼠巨噬細(xì)胞CD40、CD86和CD284表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化；中、低分子量多糖具有活化巨噬細(xì)胞的效應(yīng)。上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)，湯方可影響巨噬細(xì)胞極化，且方中不同藥物成分或同種藥物的不同比例均對(duì)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為某表型產(chǎn)生影響。

4 針灸等其他中醫(yī)療法

楊志新[11]發(fā)現(xiàn)艾灸治療后，腹腔Mφ吞噬功能、殺傷活性、TNF、NO釋放能力均顯著提高，說明艾灸對(duì)Mφ免疫功能有增強(qiáng)作用。張思依等[12]將小鼠隨機(jī)分為正常組(普通飼料)與模型組、非穴位組、穴位組(3組給高脂飲食)，檢測IL-6、IL-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、iNOS、CD206 mRNA，結(jié)果顯示，針刺“關(guān)元”“足三里”“胃脘下俞”穴可通過影響白色脂肪組織巨噬細(xì)胞極化抑制肥胖小鼠脂肪炎癥反應(yīng)。邱麗等[13]證實(shí)，電針治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可能與激活A(yù)MPK來上調(diào)Arginase-1的表達(dá)，下調(diào)一氧化氮合酶2(NOS2)、1L-1β、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1促炎表型轉(zhuǎn)換為M2抗炎表型，進(jìn)而抑制MSU晶體誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。以上研究證實(shí)，艾灸、電針等其他中醫(yī)療法，可通過影響巨噬細(xì)胞極化而調(diào)控免疫功能和炎癥反應(yīng)。

總之，中醫(yī)藥可通過調(diào)控某些信號(hào)通路，影響巨噬細(xì)胞的極化，具體為：中醫(yī)藥對(duì)巨噬細(xì)胞極化作用的影響，可能與中醫(yī)藥對(duì)機(jī)體的雙向調(diào)節(jié)有關(guān)；不同疾病、不同發(fā)病階段、不同藥物成分或比例造成巨噬細(xì)胞所處的微環(huán)境不同，促使巨噬細(xì)胞表型不同，調(diào)控機(jī)體的免疫功能與炎癥反應(yīng)不同，導(dǎo)致疾病臨床表現(xiàn)隨之改變，如微環(huán)境不同，M0/M1/M2 3類巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)不同。因此，我們可以充分利用中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)治療特點(diǎn)，對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響因素、復(fù)雜過程以及各種疾病發(fā)生過程中巨噬細(xì)胞極化對(duì)細(xì)胞因子具有促進(jìn)/抑制作用等進(jìn)行進(jìn)一步研究，以將其進(jìn)一步并更加有效地應(yīng)用于臨床疾病的治療與控制。