腸道菌群調控脂質代謝的分子機制?

于子婷

(北京實驗動物研究中心,北京 100012)

人類腸道菌群基因組又被稱為“人類第二基因組”[1],其細胞總量是人體細胞總數的10倍,其編碼的基因數量是人體基因的100多倍。有報道稱,人體腸道中大約存在1 000～1 150種,平均每個個體內約還有160種優勢菌種。Eckburg等[2]2005年研究發現,腸道菌群從發育地位上可分為六大類,分別為:厚壁菌門 (Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidates)、疣微菌門(Verrueomicrobia)、變形菌門(Proteobacterio)、放線菌門(Actinobacteria)、梭桿菌門(Fusobacteria)。其中,厚壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌門(Bacteroidates)為優勢菌種。有研究表明,中國人腸道中含量最多的細菌屬為考拉桿菌屬(Phascolafctobacterium)[3]。

1 脂肪在人體內的分解合成過程

人體內脂肪合成所需的甘油及脂肪酸主要由葡萄糖代謝提供。其中甘油由糖酵解生成的磷酸二羥丙酮轉化而成,脂肪酸由糖氧化分解生成的乙酰CoA合成。而膳食脂肪需要先經過消化變成小分子物質才能被人體吸收,膳食脂肪的消化主要在小腸上段經胰脂肪酶等各種酶及膽汁酸鹽的作用,水解為甘油、脂肪酸等。甘油和脂肪酸后經兩種情況被人體吸收,一種是中鏈、短鏈脂肪酸構成的甘油三酯乳化后即可吸收,另一種是長鏈脂肪酸構成的甘油三酯在腸道分解為長鏈脂肪酸和甘油一酯,再吸收后由腸黏膜細胞內再合成甘油三酯,與載脂蛋白、膽固醇等結合成乳糜微粒,最后經由淋巴入血到肝外組織儲存或加以利用。了解脂肪在體內的分解合成過程,有利于分析腸道菌群在脂質的分解、合成中起到的作用。

2 腸道菌群對脂質代謝的調控

膽鹽是膽汁中參與脂肪消化和吸收的主要成分,腸道菌群通過釋放膽鹽水解酶(bile salt hydrolase,BSH)作用于膽鹽的酰胺鍵,反應生成甘氨酸或牛磺酸以及游離膽汁酸,對膽鹽進行修飾,添加具有BSH活性的菌種能有效降低小鼠和狗血清膽固醇水平[4]。已有報道稱[5],梭菌屬和雙歧桿菌屬細菌以及擬桿菌(Bacteroides)、乳酸桿菌(Lactobacillus)和腸球菌(Enterococcus)普遍具有BSH,但不同株細菌其BSH活性不同。另外膽鹽水解產物牛磺酸膽鹽能夠抑制一定劑量艱難梭菌(C.difficile)毒素A和毒素B裂解活性,有效避免結腸上皮細胞遭受毒素損傷。

腺苷酸活化蛋白激酶 AMPK參與調節糖、脂肪、蛋白質等多種代謝過程,當細胞處于缺血、缺氧和能量消耗等應激狀態時,AMPK被激活,通過對下游靶蛋白的磷酸化,抑制蛋白質、脂肪合成等消耗ATP的代謝途徑,并增強糖酵解、脂肪酸氧化等產能代謝反應,維持細胞內 ATP含量[6]。Backhed等[7]研究表明,無菌鼠長的瘦的原因主要是提高了體內AMPK的活性,因為AMPK能下調骨骼肌和肝臟內與脂肪酸氧化相關的分子(乙酰輔酶A羧化酶,肉堿軟脂酰轉移酶)基因的表達量。說明腸道菌群能夠影響腸道能量的攝入。

減肥手術Roux-en-Y胃旁路術(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)具有持久優越的減肥降糖療效,RYGB術后短鏈脂肪酸(SCFA)水平大量增加,而2型糖尿病患者胃腸道內短鏈脂肪酸水平下降[8]。趙立平等[9]實驗室通過給大鼠每天灌胃100 mg/kg體質量的小檗堿,可以有效地控制HFD誘導的大鼠體質量增長、脂肪過度堆積以及胰島素抵抗的形成,檢測腸道菌群發現,一些可以產生SCFA的細菌,如 Blautia和 Al-lobaculum等被明顯富集,糞便中SCFA的濃度也明顯增加。另外,SCFAs可以作為信號分子激活G蛋白偶聯受體41(G-proteincoupled receptor 41,GPR41)抑制cAMP的產生、激活GPR43(FFAR2)調控腸道中胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide,GLP-1)的分泌從而調控脂肪組織中的脂肪合成與分解[10]。說明SCFA作為微生物發酵的終極產物對脂質的代謝起到了調控作用。

3 腸道菌群對人體脂肪產生的影響

早期的研究稱[11],腸道菌群能夠發酵那些不能被小腸吸收的食物殘渣和上皮細胞分泌的內生黏液。Backhed等[12]研究表明,在相同飲食條件下,普通小鼠與無菌小鼠相比,身體脂肪總量增加42%,而每天的食物消耗卻減少29%。腸道菌群增加了宿主腸道內葡萄糖的吸收以及血清中的葡萄糖和胰島素含量,從而增加了兩種基礎轉錄因子ChREBP(碳水化合物反應元件結合蛋白)和SREBP-1(固醇調節元件結合蛋白)的表達,進而誘導了肝臟的脂肪合成。脂蛋白脂肪酶(LPL)幫助甘油三酯從肝臟進入循環系統,進而被脂肪細胞吸收。腸上皮細胞可以產生一種LPL的抑制因子——引發禁食脂肪細胞因子(Fiaf),在正常小鼠腸道上皮細胞中 Fiaf被選擇性抑制,從而增加了宿主能量的儲存。另外,Hooper等[13]研究發現擬桿菌促進宿主回腸對脂類物質吸收的有關酶類mRNA的表達。Zimmerman和Veerkamp[14]對無菌鼠接種擬桿菌后,回腸腺管(隱窩)上皮細胞的輔脂肪酶的表達量提高了10倍,其表達增加,也就增加了脂肪在后腸的吸收。說明了腸道菌群可以通過幫助消化利用宿主自己不能利用的營養物質,使宿主獲得更多能量。

2013年,Ridaura等[15]將一對同卵雙胞胎的腸道菌群移植到體質量正常的無菌小鼠體內,發現接受瘦者的小鼠體質量正常,而接受胖者的則出現肥胖癥狀。有研究發現[16],腸道菌群中,受宿主遺傳學背景影響最大的是Christensenellaceae菌屬,該菌在瘦志愿者體內豐度更高。將肥胖個體的腸道菌群導入無菌小鼠可導致小鼠肥胖,若同時導入Christensenellaceae菌屬則可抑制體質量增加,并修復腸道菌群。Duca等[17]研究發現,在相同的飲食條件下,與肥胖抵抗小鼠相比,肥胖小鼠具有更高的厚壁菌/擬桿菌比例,并存在3種獨有的“肥菌”—顫桿菌(Oscillibacter)和梭菌屬4簇及14a簇。也有研究發現[18]肥胖小鼠腸道中Akkermansia muciniphila含量比正常小鼠低3 300倍。將肥胖小鼠腸道中該菌含量恢復到正常水平后,導致脂肪減少和胰島素抵抗降低;而喂食正常小鼠高脂飲食,該菌水平下跌100倍,說明該菌株與肥胖之間的關聯性。高脂飲食誘導的肥胖和2型糖尿病小鼠體內A.muciniphila的豐度降低,給予益生元(低聚果糖)干預治療能夠恢復A.muciniphila的豐度,并且代謝性內毒素血癥、體脂增加,脂肪炎癥和胰島素抵抗癥狀也得到逆轉[17]。臨床研究表明,隨著體質量的減輕,肥胖患者腸道中陰溝腸桿菌的比重由35%下降至1.8%。該團隊從肥胖患者腸道中分離得到產內毒素的陰溝腸桿菌B29,重新接種于無菌小鼠后引起了小鼠的肥胖和糖尿病癥狀[19]。上述的研究說明了腸道菌群能夠改變機體對脂質的合成和分解,對人體健康起到重要影響。

4 飲食以及環境因素的改變對脂質代謝的影響

飲食結構的改變可以減少脂肪,主要原因還是由于腸道菌群的改變,使腸道的吸收和消化產生了變化,從而降低脂肪含量。研究發現,對小鼠進行終身節食以限制卡路里攝入后,腸道菌群出現顯著變化。節食小鼠腸道中有益菌如乳桿菌的含量上升,而有害菌含量下降,同時伴隨著炎癥指示物血清脂多糖結合蛋白水平的下降,從而使小鼠的壽命增加[20]。

研究腸道菌群對脂質的調控,多集中在建立肥胖模型上,目前已有很多研究傾向于探究減脂膳食對腸道菌群的影響,試圖找到起到減脂作用的微生物。有研究發現[21],1 667 mg/kg青磚茶能有效改善小鼠腸胃功能,不僅能有效抑制有害細菌腸桿菌、腸球菌數量,還能顯著增加有益菌乳桿菌、雙歧桿菌的數量。岳隨娟等[22]通過灌胃茶褐素后發現,茶褐素能促進大鼠腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌增殖,抑制大腸桿菌、腸球菌生長。

另外,環境的改變也可以影響脂質的代謝,研究發現,暴露于低溫下可以模仿運動的效應,從而保護機體抵御肥胖并且改善代謝健康,研究者Trajkovski[23]表示,暴露于低溫下 10 d就會引發機體腸道菌群發生主要改變,同時還會抑制小鼠機體體質量的增加,將冷誘導腸道細菌移植入沒有腸道菌群的小鼠機體中,移植入的細菌就會明顯改善小鼠體內的葡萄糖代謝、增加機體對低溫的耐受同時還會通過促進灰棕色脂肪的形成來促進小鼠體質量減輕,說明腸道菌群可以直接調節機體應對環境改變的能量平衡。

5 小結

腸道菌群其在人體脂肪的分解合成過程中起到了重要的作用,并且分解產物也在脂質的代謝中起作用。肥胖是人們普遍關注的問題,越來越多的研究表明,合理的膳食結構可以增加腸道的有益菌,減少有害菌引起的腸道通透性的增加,引起的炎癥反應以及體脂增加、胰島素抵抗產生的影響。目前的研究多為某種腸道菌群豐度的增加或減少引起的機體代謝狀況的改變,而腸道菌群如何在信號通路分子水平上發揮調控作用,有待進一步的深入研究。