巨噬細胞極化對炎癥性疾病影響的研究進展

劉佳寧，王鑫雅，孫玥

（遼寧師范大學 生命科學學院，遼寧大連 116081）

巨噬細胞起源于骨髓干細胞，可在巨噬細胞集落 刺 激 因 子（Macrophage colony-stimulatingfactor，M-CSF）作用下轉化為單核細胞，并作為巨噬細胞的前體分布于血液循環，通過毛細血管遷移到組織器官分化成為成熟的巨噬細胞。巨噬細胞可以吞噬外來微生物并遞呈抗原，通過合成分泌多種細胞因子參與固有免疫、適應性免疫應答以及維持自身穩態等生理過程，在調控宿主炎癥反應變化的過程中扮演重要角色[1]。同時，巨噬細胞具有異質性和可塑性，在不同的微環境下可極化成不同的表型[2]。巨噬細胞極化表型之間的相互轉化在炎癥性疾病的發展和轉歸中起著關鍵作用，以其為靶點可能為治療炎癥性疾病提供新的思路。

1 巨噬細胞的極化表型與特征

根據巨噬細胞的刺激物、表面分子標志物、分泌的細胞因子、趨化因子和轉錄因子的不同，可分為兩個極化表型：促炎的M1型，即經典活化巨噬細胞；抗炎的M2型，即替代活化巨噬細胞。巨噬細胞極化是一個復雜連續的過程，兩種表型之間的相互轉化貫穿著炎癥相關疾病的發生、發展和轉歸[3]。

1.1 M1型巨噬細胞

M1型巨噬細胞一般由Th1型細胞因子如干擾素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）與細菌外膜成分脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導，通過激活Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）和 IFN 通路極化而來，高表達細胞表面標志物CD64、CD80和人類白細 胞 DR 抗 原（Human leukocyte DR antigen，HLADRantigen），能夠誘發Th1型細胞免疫應答，介導炎癥反應，釋放促炎因子和介質如TNF-α、白介素 -1/6/12/18/23（Interleukin-1/6/12/18/23，IL-11/6/12/18/23）、NO和環氧合酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）和低表達抗炎型細胞因子IL-10等[4]。同時部分趨化因子表達量升高，如CXCL1、CXCL3、CXCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11 和CXCL13等[5]。在功能上，M1型巨噬細胞具有較強的吞噬活性，能夠清除外來病原體，在炎癥反應的啟始階段起關鍵作用，同時也會引起組織損傷[6]。

1.2 M2型巨噬細胞

巨噬細胞活化譜的另一極為M2型巨噬細胞，主要在Th2細胞免疫應答的條件下被誘導，能夠釋放大量抑炎型細胞因子如IL-10，促進炎癥的消除和組織損傷修復[7],可通過調節性或抑制性效應抑制急性炎性反應以及參與慢性炎癥反應[8]。根據所處微環境和刺激物的不同，可以進一步把M2型巨噬細胞分為4個不同的亞型：M2a、M2b、M2c和M2d。

M2a型巨噬細胞由IL-4和IL-13誘導活化，通過激活IL-4R和IL-13R在細胞表面高表達CD86、CD163及CD206，低表達CD14和TLR4。釋放趨化因子CCL13、CCL17、CCL18、CCL22和CCL24等，招募嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和Th2細胞[9]。

M2b型巨噬細胞由TLR、IL-1R誘導極化，也可以在免疫復合物（Immunecomplex，IC）的刺激下產生[10]。其特征是在細胞表面高表達CD14和CD80，可同時分泌抗炎性與促炎性細胞因子如IL-10、IL-1、IL-6和TNF-α，釋放趨化因子CCL1，招募調節性T細胞（Treg），低表達HLA-DR抗原、IL-12等[11]。

M2c型巨噬細胞可由IL-10、TGF-β（Transforming growth factor-β）和糖皮質激素誘導產生。其細胞表面高表達CD163、CD206和RAGE，釋放IL-10和TGF-β等抗炎細胞因子參與抑制炎癥、促進組織修復等過程，同時通過釋放趨化因子CCL16和CCL18，招募嗜酸性粒細胞和靜息期的T細胞[12]。

M2d型巨噬細胞可以由TLR和腺苷受體的配體誘導極化，表現為高表達IL-10、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），低表達IL-12等細胞因子，同時分泌CXCL10、CXCL16和CCL5等趨化因子。其組成了腫瘤組織中重要的成分，能夠抑制炎癥反應并促進血管生成，最終促進腫瘤的生長和遷移[13]。

2 巨噬細胞極化與炎癥性疾病的關系

2.1 巨噬細胞極化與膿毒癥

膿毒癥是由感染或急性損傷引起的失控免疫應答，引起過度炎癥反應和免疫抑制，進而引發器官功能障礙并危及生命[14]。在膿毒癥的初始階段，機體感染引起巨噬細胞向M1型極化，誘發全身性炎癥反應綜合征，導致器官衰竭。隨著膿毒癥的發展，機體會從免疫激活的狀態轉化為免疫抑制。此階段出現的內毒素耐受會減弱對病原體的防御能力，隨后出現二次感染,而巨噬細胞通過向M2極化參與膿毒癥后期的免疫抑制發展。研究表明內毒素耐受人體單核細胞來源的巨噬細胞與M2型巨噬細胞一樣高表達M2型標志物，而NF-κB p50是此過程的關鍵調節因子[15]。此外Pena等人[16]證實內毒素耐受人體的單核細胞也與M2型巨噬細胞表現出相似的特征。因此認為在膿毒癥后期的內毒素耐受階段，巨噬細胞多表現為M2型。明確巨噬細胞極化在膿毒癥不同階段的不同作用與機制，可以為膿毒癥的治療提供新的策略與思路。

2.2 巨噬細胞極化與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一類影響大中型動脈血管的慢性炎癥性疾病，其特征是在血管中形成動脈粥樣硬化斑塊[17]。巨噬細胞在動脈粥樣硬化發生、發展和轉歸中發揮重要作用。內皮細胞的損傷誘導分泌大量炎癥因子與趨化因子，招募外周血中的單核細胞到達內皮炎癥處分化成巨噬細胞，通過吞噬氧化低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL）后形成泡沫細胞，最終形成動脈粥樣斑塊。在不穩定型心絞痛、心肌梗塞病人血液中檢測到M1型巨噬細胞分泌的炎癥因子的高表達。此外，體外研究表明M1型巨噬細胞可以誘導平滑肌細胞增殖并釋放具有血管活性的分子如NO、內皮素等，促使低密度脂蛋白氧化以及產生細胞毒性。早期動脈粥樣硬化斑塊可被M2型巨噬細胞所浸潤，但隨著疾病的發展，M1型巨噬細胞數量逐漸上升并占主要地位[18]。M1型巨噬細胞的增多更可能引發較嚴重的急性動脈粥樣硬化血管意外，而M2型巨噬細胞同時表現出促進和抵抗動脈粥樣硬化的作用。然而由M2型巨噬細胞釋放的TGF-β可以抑制炎癥細胞的招募，從而起到緩解動脈粥樣硬化的作用；對凋亡巨噬細胞的吞噬作用可以避免二次壞死，從而形成易損斑塊。因此明確巨噬細胞不同表型在動脈粥樣硬化中的作用，開發將巨噬細胞極性調節作為靶點的藥物,對治療動脈粥樣硬化等心血管疾病具有重要的意義。

2.3 巨噬細胞極化與肥胖

肥胖是一種慢性低度的炎癥性疾病，是動脈粥樣硬化、Ⅱ型糖尿病和脂肪肝的高風險誘因[19]。在正常的脂肪組織中，脂肪巨噬細胞通常表現為M2型[20]。隨著肥胖的發生，M1型巨噬細胞增多。在此過程中脂肪細胞可以釋放大量促炎因子和介質，代替了可以促進胰島素敏感性的脂聯素和瘦素。這些因子和介質同時促進招募單核細胞并分化成為M1型巨噬細胞，進一步表達TNF-α、iNOS、IL-6和IL-1β等炎癥因子，從而抑制脂肪組織中胰島素的作用，引發胰島素抵抗[21]。在肥胖小鼠體重下降過程中，M2型巨噬細胞重新占據主導地位，通過分泌IL-10抑制炎癥反應，恢復胰島素敏感，促進脂肪代謝回到穩態[22]。

2.4 巨噬細胞極化與哮喘

哮喘是一類呼吸道慢性炎癥疾病，表現為呼吸道炎癥、阻塞、高反應性和病理性肺組織重構等[23],一般認為M2型巨噬細胞在哮喘中起決定性作用。有研究表明哮喘患者體內M2型巨噬細胞數量與對照組相比顯著增多[24]。Draijer等[25]建立了3種由屋塵螨誘導的哮喘小鼠模型，均發現M2型巨噬細胞的數量與哮喘嚴重程度成正比。研究發現在真菌誘導的小鼠哮喘模型中，將M2型巨噬細胞回輸到哮喘小鼠中，能夠增加炎癥反應與膠原沉積的現象，并進一步促進哮喘的發展。在由真菌孢子誘導的小鼠過敏性哮喘模型中，通過阻斷M2極化相關通路蛋白STAT6的活化，抑制巨噬細胞向M2型極化，能夠明顯緩解呼吸道高敏反應[26]。

3 結語

巨噬細胞具有高度可塑性，隨著不同表型巨噬細胞的功能和分子機制逐漸明確，通過靶向信號通路和局部微環境中的分子，將巨噬細胞轉化為合適的表型，調控炎性疾病的發生、發展和結局，將是各種炎性疾病治療的熱點領域。但巨噬細胞極化的靶向治療處于起步階段，仍然面臨著許多問題：（1）巨噬細胞活化機制、特異性表型標志等的研究仍需要進一步探討；（2）大多數研究對象為細胞或動物模型，與人體體內環境存在一定差異，阻礙了向臨床試驗的轉變；（3）巨噬細胞在疾病發展過程中處于不斷轉化的動態中，且同一種表型往往表現出不同的功能與作用，如何精確地調控巨噬細胞的極化狀態，以使其起到治療疾病的作用，仍需要進一步的研究。