手足口病的流行病學及病原學特征研究進展

郭艷立

天津市寧河區中醫醫院檢驗科 (天津 301500)

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)于1948年首次被發現并描述，被認為是一種輕度的病毒感染，具有典型的臨床表現和自限性，無其他并發癥，因此，研究學者并未特別關注該病。近年來，有證據表明，HFMD的臨床特征、流行病學和病原學特征與最初的認識完全不同，在西太平洋地區報道過幾起涉及數百萬兒童的HFMD暴發，大量病例可能有不典型的臨床表現。某些能夠導致嚴重疾病的腸道病毒(enterovirus，EV)可能是HFMD的病原體[1]。

HFMD不局限于某一特定地區，兒童，尤其是年齡<7歲的兒童感染率往往高于成年人，通常在夏季和初秋發病，托兒所、夏令營或家庭內部易出現暴發。HFMD的發病率無性別差異，但較早的流行病學數據表明，男性感染率略高。大多數柯薩奇病毒(coxsackievirus，CV)感染者是10歲以下的兒童，由于病毒可在糞便中存在數周，因此，家庭成員和密切接觸者也有患HFMD的危險。本綜述旨在通過復習最新的HFMD相關文獻，討論該病的流行病學和病原學特征。

1 HFMD的流行病學特征

1.1 亞太地區流行病學特征

HFMD的流行病學僅在疾病流行的地區或國家及出現大量嚴重病例的地區受到關注，西太平洋地區所屬的大多數國家已經啟動專門的疾病監測系統[2]。在某些情況下，當局官方通報該病的發病情況已成為強制性要求，如我國自2008年以來，HFMD一直被歸類為法定報告傳染性疾病，并且在持續監測該傳染病病原體的特征。

根據HFMD監測系統，2009—2014年該病發病率在中國大陸分別為86.59/10萬、132.35/10萬、120.21/10萬、160.17/10萬、134.37/10萬、203.16/10萬，病死率分別為30.55/10萬、51.00/10萬、31.42/10萬、21.64/10萬、13.78/10萬、18.03/10萬。研究發現，5歲以下的男性兒童HFMD發病率是女性的1.6倍[3]。

雖然氣候與HFMD發病的關系尚不明確，但溫帶地區冬季時人群之間社會接觸減少可能是導致HFMD發病率較低的原因之一，相反，在冬季時由于人群之間的接觸增多會導致流感等散發性傳染病的傳播[4]。HFMD季節性發病可能與社會和環境因素有關，但學校、社區傳播在疾病發生中的相對重要性尚不明確，有證據支持這兩個方面的相關性，因為在HFMD傳播的高發地區，一些國家通過采取關閉學校來控制疫情；但是，亞洲學校的環境可能存在很大的不同，用關閉學校的手段預防大規模HFMD暴發的有效性仍有待明確，因為當學生在假期時無法強制隔離其與社會的接觸。此外，無癥狀的傳染性HFMD患者占比較大，所以，關閉學校對于在大部分學生可能被感染前是可行的；但是，EV-A71可在感染后長達54 d的糞便樣本中發現，因此，在學校關閉、消毒和重新開學后仍可能會有病毒持續存在。

1.2 歐美地區流行病學特征

在歐洲和美國，醫療保健體系并未持續地進行HFMD發病率的監測。部分歐美國家主要通過依賴實驗室志愿參與的被動體系來監測EV感染，同時收集住院治療的嚴重病例的信息資料[5]，這些監測系統旨在監測EV的傳播以及病毒株與嚴重病例之間的關聯性，而不是監測不同EV引起相關疾病的發病率。僅監測以大量嚴重病例為特征的HFMD疫情，報告的病例數很大程度上受到疫情期間醫師意識的提高和患者對檢測需求增加的影響。在疫情監測方面，法國采用了一種較為靈敏的方法，2010年，法國實施哨點監測系統，由兒科醫師在門診醫療中運行，該系統能夠有效監測HFMD的暴發及相關的EV血清型，該系統最初僅限于較小的地理區域，但目前已逐步擴大覆蓋整個國家[6]。然而，即使是最有效的監測方法也不能評估HFMD的真實流行病學特征，由于大量的HFMD病例臨床表現并不典型且得不到正確的診斷，因此常會出現漏報的情況。

2 HFMD的病原學特征

HFMD是一種由小RNA病毒科的單股正鏈RNA病毒成員EVs引起的疾病，根據遺傳學特征分為4組(EV-A、EV-B、EV-C和EV-D)，每一組又包括幾個型。在超過90%的病例中，主要引起HFMD的類型屬于A類。前幾年，病例主要由柯薩奇病毒(coxsackievirus，CV)-B2和CV-B5引起；然而，近年來CV-B3呈上升趨勢，并在中國和鄰近國家引起了幾次HFMD的暴發[7]。

盡管關于HFMD的病原學研究較多，但對于EV-A71和CV-A16的許多基本問題仍然存在，這兩種病毒感染在亞洲熱帶地區全年都有發生，但在東北亞的夏季流行，而在近赤道的亞洲國家HFMD發病相對缺乏季節性。在日本，隨著夏季氣溫達到峰值，HFMD的發生會明顯增加，表明兩者存在相關性，但疾病的出現不是暫時的，其可能無法對即將發生的流行提供早期預警，這明顯不同于其他人類腸道病毒(脊髓灰質炎病毒1型、甲型肝炎病毒和腺病毒)，因為這些病毒已被證實可以在寒冷的環境下存活更長時間。

2.1 EV與HFMD

多年來，EV-A71和CV-A16一直是引起全球HFMD暴發的最常見病因[8]；然而，近年來CV-A6和CV-A10已部分取代EV-A71和CV-A16成為HFMD的主要致病菌，自2010年以來，亞洲、美洲和歐洲出現了由這些新興病毒引起的幾次HFMD暴發[9]。

在HFMD暴發期間對鑒定分離的不同EV的研究表明，EV-A71病毒株經常依據VP1的序列進行基因分組，這代表了病毒顆粒的主要表位決定因素和結合特性。目前，從A～F有6個基因組，B和C又進一步細分為B0～B5和C1～C5。A基因組包含原型EV-A71，D、E和F基因組各包含1個病毒株。EV-A71的高應變力和多樣性來自于其高進化速率，在VP1上大約每個位點每年約有4×10-3發生替換；導致高突變率的原因為病毒RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)缺乏校對機制，總體突變率為每復制周期每個復制的核苷酸10-3～10-5個突變。此外，由于結構和功能的限制，通常認為衣殼編碼區域的重組非常罕見，但在EV-A71中重組的作用被認為是菌株和基因組多樣性的來源。VP1基因分歧和EV-A71的進化力模型逐漸多樣性是疫苗開發和部署重要的考慮因素。值得注意的是，衣殼區呈現低重組率，直至5’非翻譯區VP4和P2結合后又呈現重組熱點[10]，典型的例子是EV-A71 C2和CV-A8之間的重組，其引起B4基因型的出現，由此導致日本和其他國家HFMD的流行。在馬來西亞，1998—2000年的流行是由B4和C1重組引起的；2002—2003年間是由B4、B5和C1引起的，2005-2006年間是由C1和B5引起的。在新加坡，B3、B4和B5亞基因型分別在1997—1999年、2000—2003年和2006—2008年間占主導地位。在其他亞洲國家，基因亞型C最為常見。在中國，基因亞型C4，特別是C4a變異體迄今為止檢測陽性率最高[11]。在歐洲，2005年之前基因亞型C1常見，但在2007年之后其被C2取代[12]；此外，最近已經報道出現了EV-A71 C4的HFMD病例，表明這種基因亞型已從亞洲傳播至歐洲地區。

2.2 CV與HFMD

CV-A16分為基因型A和B，基因型B分為B1和B2，B型再細分為B1a、B1b、B1c、B2a、B2b和B2c，B1a和B1b是中國大陸及鄰近地區(臺灣、日本、越南、泰國、馬來西亞和澳大利亞)報道的主要基因型。

CV-A6菌株可分為基因型A～F。印度和美國分離鑒定出基因型為A、B和E，而日本和中國主要檢測到基因型C和D。最近發現的基因型F，主要出現在中國[13]。然而，CV-A6變異體的遺傳特征清楚地表明，最近檢測到的病毒株是來自以前傳播群的重組[14]。CV-A10的4種基因型(A～D)已經得到明確鑒定，并且其中每一基因型還檢測到許多基因亞型。在中國，2008年以前基因型B非常常見，隨后出現了基因型C，與此同時，這種基因型在西班牙和法國被發現[15]。最初，基因亞型1和2最常見，而在2012年，基因亞型3和4更為常見[16]。

然而，在幾次暴發期間經常發生不同病毒基因型和亞基因型的共同播散。傳播病毒菌株之間的重組或病毒基因組的自發突變可以很好地解釋引起HFMD病毒分子流行病學的變化。此外，基因變異可能導致基因亞型出現不同的抗原特征，這樣的病毒抗原變化可以對已患有HFMD的患者形成新的感染。

總之，HFMD可能引起嚴重的并發癥，雖然很少引起患者死亡，但可導致患者神經系統損傷及出現后遺癥。除已知的HFMD病毒外，還有數種病毒可能與疾病的發生、發展有關。感染株的分子流行病學改變可能會引起暴發性感染的致病病毒株改變。因此，臨床醫師應密切關注本地區HFMD的疫情通報和流行病學與病原學變化，以提高HFMD的診療能力。