抑酸劑的使用與腦卒中相關性肺炎的相關性

劉鋼

天津市環湖醫院 (天津 300350)

急性腦卒中最常見的兩大并發癥是腦卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)和應激性潰瘍(stress ulcer，SU)。急性腦卒中患者入院時，臨床常選用抑酸劑[質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)及H2受體阻滯劑(histamine 2-receptor antagonists，H2AR)]來預防腦卒中并發的應激性潰瘍出血(stress ulcer bleeding，SUB)。但大量國內外資料卻發現，抑酸劑PPI和H2AR可能是引發SAP的獨立危險因素，具體的作用機制及相關性尚不完全清楚。本文查閱大量國內外相關文獻，將抑酸劑PPI和H2AR的應用與可能引發SAP的相互關系及其作用機制做如下綜述。

1 SAP的概念

2003年，Hilker等[1]提出，SAP是指原無肺部感染的腦卒中患者罹患感染性肺實質(含肺間質)炎癥，其發病群體為腦卒中患者，發病機制與腦卒中后機體功能障礙具有密切的關系。

2 SAP的危險因素

吸入性肺炎是SAP最常見的一種類型，是吸入物與細菌、化學物、外源性類脂質等的宿主反應導致的肺炎，常合并感染[2]。導致SAP的影響因素較多，如患者性別、年齡、腦卒中類型、意識障礙(入院后24 h內格拉斯哥昏迷評分≤9分)、吞咽功能障礙、臥床、嘔吐、吸煙史、心功能不全病史、肺基礎疾病病史、糖尿病病史等[3-5]；此外，患者入院后接受鼻飼治療、脫水劑治療、抑酸劑PPI和H2AR的治療等也可能導致SAP的發生[6-8]，但是關于這些因素尚無統一的結論。

3 抑酸劑導致SAP的可能作用機制

Herzig等[9]進行了一項前瞻性研究，選取2004年1月至2007年12月的住院患者2 219例，使用PPI 48 h后肺炎發生率是未使用PPI患者的2倍多，差異顯著。 Johnstone等[10]做了更大數據的Meta分析，選取近一百萬病例進行調查分析，發現使用PPI患者的肺炎發生率顯著升高，且肺炎的發生與使用時間也具有相關性。Eom等[11]做了與Johnstone等相類似的試驗，選取5個對照研究病例進行Meta分析，總結分析抑酸劑PPI和H2AR均會明顯增高社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)、醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)和SAP的發生率。Pongprasobchai等[12]的Meta析認為，PPI與H2AR的使用在增加肺炎發生風險上無統計學差異。Dublin等[13]選取2 235例老年患者進行研究，結果顯示，抑酸劑的使用與肺炎無明顯關系。

PPI是H+/K+-ATP酶抑制的最后通路[14-15],目前已提出3種導致SAP的可能作用機制，即消化道外H+/K+-ATP酶、胃腸道定植菌群的改變和PPI的免疫抑制作用[16]。

3.1 胃腸道定植菌群的改變

對SAP患者的痰液進行培養發現，導致SAP發生的病原菌以革蘭氏陰性菌為主[17-18]，與消化道定植菌一致。分析其可能原因為，抑酸劑單次或者多次使用會導致胃排空延遲，增加胃內容物，易提升細菌定植能力，對抗食管下消化道括約肌的壓力進一步增加，引發胃內容物反流入食管，從而更大程度地增加了細菌誤吸的風險[19]；同時，因腦卒中患者多伴有癱瘓、吞咽困難、喉部感覺及咳嗽反射力減弱等，增加了肺部感染的風險[20]。這些結果證實了胃-咽-呼吸道反流的說法[21-22]。

3.2 消化道外H+/K+-ATP酶

Eckley和Costa[23]做了體內試驗，選取胃食管反流患者23例，口服奧美拉唑20 mg，2次/d，療程12周，結果顯示，pH平均值由7.15升高到7.58，差異顯著。

3.3 腦卒中后機體免疫功能抑制

Aybay等[24]體外實驗證明，若將NK細胞置于不同濃度的奧美拉唑溶劑中，將影響靶細胞的接觸率，增強NK細胞的細胞毒作用。Oliveira等[25]認為，PPI會降低中性粒細胞上質子泵的活性，導致K+紊亂，最終抑制Ca2+的內流、中性粒細胞的遷移及P38蛋白酶的活性，從而降低免疫細胞的活性。Zedtwitz-Liebenstein等[26]和Alkim等[27]等研究均證明，不論是消化性潰瘍患者，還是健康人群，單獨給予奧美拉唑均可降低NK細胞的功能，引起免疫抑制。

目前，臨床對PPI抑制腦卒中患者免疫功能的機制尚不完全清楚，回顧文獻總結為以下幾點：(1)奧美拉唑等抑酸劑是通過趨化酸性細胞器及溶酶體等來發揮抑制NK細胞的功能；(2)在使用PPI后激活胞液系統的酸性環境，能夠競爭性地與細胞膜結構結合，改變細胞膜的流動性，從而影響與靶細胞正常的結合力；(3)Suzuki等[28]發現，奧美拉唑可直接抑制胃黏膜毛細血管對中性粒細胞的黏附，Yoshida等[29]發現，不同臨床劑量的PPI可直接影響血管內皮細胞與中性粒細胞的黏附，進而影響免疫細胞的黏附與遷移。

4 SAP的病原學特點

Vehamme等[30]通過痰培養觀察，分離早期發生肺炎和晚期發生肺炎的病原菌菌株后，2個時期的病原菌構成不一致，張道培等[31]研究也證實了關于病原體構成與發病時間的關系。有研究指出，厭氧菌感染是SAP主要的可能致病原因[8]。Torres等[32]研究發現，主要的引發HAP的病原體包括銅綠假單胞桿菌、大腸桿菌、不動桿菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。張道培等[31]指出，SAP患者多為細菌和真菌混合感染，真菌致病菌與Hilker等結論相似，感染率占42%。另有研究認為，在SAP患者中需要特別重視銅綠假單胞菌感染，其導致肺炎病死率高于其他病原菌感染[33]。

5 展望

國內外流行病學研究顯示，抑酸劑PPI、H2AR與SAP具有一定的關系，可能是SAP發生的獨立危險因素；但因SAP存在很多病因及影響因素，目前研究仍有爭議，需要在今后的試驗中探索證實。患者在使用抑酸劑時應從最小劑量開始服用，盡可能縮短服藥時間，并注意及時停藥[34]。