放射治療誘導免疫效應的研究進展

李德來

天津中醫藥大學附屬北辰中醫醫院 (天津 300400)

免疫效應主要分為體液免疫和細胞免疫兩種。體液免疫是抗體介導的免疫效應，其中的抗體可單獨作用于寄生蟲，使其喪失侵入細胞的能力；細胞免疫是淋巴細胞和巨噬細胞或者其他炎性細胞介導的免疫效應。二者既相互區別，又相互配合，共同發揮免疫效應。放射治療是一種利用放射線治療腫瘤的局部治療方法，放射治療誘導所誘發的免疫效應可及時緩解患者的疾病癥狀，對于腫瘤患者具有重要意義。

1 腫瘤微環境與免疫功能

免疫系統可識別并消除早期惡性腫瘤，因此，免疫功能受損的患者腫瘤發生風險可能性更大。腫瘤患者的免疫系統功能喪失風險較大，這與其遺傳過程中產生相關變化有關，復合體Ⅰ類抗原功能受組織相容性的影響而喪失，導致免疫系統功能隨之喪失。此外，疏水性是腫瘤的一大特性，這一特性會抑制損傷相關分子模型的正常表達，若存在異常細胞，會導致先天免疫系統必需分子得以啟動。骨髓中的紅細胞、白細胞在高遷移率組合蛋白Ⅰ刺激下不斷減少，導致腫瘤抑制因子水平下降，此時機體微環境非常適宜腫瘤生長。在適宜環境下，腫瘤因子會不斷擴張自身實力，進而侵蝕免疫系統，使機體免疫功能徹底癱瘓。

腫瘤微環境免疫抑制成分包括血管內皮生長因子、前列腺素、白細胞介素等可溶性因子。有學者發現，免疫檢查點蛋白具有防止免疫系統被過度刺激而活化的作用，其中細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)屬于重要的免疫檢查點抑制分子，是免疫球蛋白基因超家族的重要成員，對腫瘤內誘導、維持免疫抑制狀態具有重要作用[1]。CTLA-4可促使T細胞抗原4充分表達，進而對CD8+活性進行抑制，阻止T細胞正常分裂。PD-1為表達程序性死亡受體，主要在腫瘤浸潤的淋巴細胞、單核細胞上進行表達，與各自配體，即PDL-1、PDL-2進行組合，對T淋巴細胞功能具有負向調節作用；然而，當PDL-1與PDL-2進行相互作用時，可能會對T淋巴細胞發育、功能具有一定調控作用。此外，腫瘤組織中仍存在許多特異性、非特異性細胞效應物，目前已確定髓源性抑制性細胞、調節性T淋巴細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、間充質干細胞、自然殺傷T細胞等均可抑制抗腫瘤免疫，促進腫瘤生長。持續激活的促炎反應對于細胞向腫瘤轉化、促進腫瘤進展具有一定促進作用。在炎性環境下，腫瘤生長發育加快，同時對機體免疫系統造成不可逆轉的損害。

2 不同放射治療方案對免疫功能的影響

放射治療主要借助于電離對腫瘤產生輻射，主要通過總照射劑量、劑量分割改變腫瘤較為復雜的微環境結構，從而有效提升治療效果。隨著臨床經驗的不斷豐富，發現低分割、單次大劑量放射治療對于抗腫瘤免疫反應具有顯著的作用[2]。究其原因：在放射治療條件下，誘導腫瘤細胞向正常體細胞凋亡在一定程度上能刺激癱瘓的免疫系統；另外，Fas通路在受到大劑量照射后，其活性明顯增加，進而有效增加抗體細胞對腫瘤的殺傷力。常見的放射治療方案主要有以下幾種。

2.1 常規分割放射治療

常規放射治療方案形成于20世紀30年代，基本內容包括每次1.8～2.0 Gy，每天1次，每周5次，總劑量為60～70 Gy，在6～7周內完成。有研究表明，每次對腫瘤患者進行2 Gy分次照射，會在一定程度上抑制其免疫功能[3]。常規方案對腫瘤的殺傷力固然大，但對正常組織不具有識別性，導致正常組織也被損傷，這會導致免疫功能障礙甚至發生繼發性腫瘤。因此，常規分割放射治療照射方案的臨床效果欠佳，在改善患者癥狀的同時會損害正常組織。

2.2 體外單次大劑量放射治療

無論是低分割照射方案，還是大劑量單次照射，免疫抑制微環境均能得到改善，進而對機體免疫系統產生正常刺激。但區別為：低分割照射免疫反應發生時間為照射后狹窄的時間窗內，而高劑量照射可持續刺激腫瘤中T淋巴細胞免疫介導免疫反應。相關研究選擇小白鼠后腿，使用CT26結腸癌細胞與BALB/c對其進行皮下接種，在第21天時，對其進行照射，單次30 Gy，結果發現小鼠皮下腫瘤狀況完全消退，連續監測100 d及以上未復發。在100 d后存活且腫瘤消退的小鼠中，分別提取T淋巴細胞，并與骨髓抑制細胞結合，混合均勻后注射到同種腫瘤攜帶體中，持續1周后給予小鼠全身放射治療，小鼠在100 d后仍健康生長[4]。CD8+T淋巴細胞功能逐步復蘇的原因在于：CD40L、IFN-γ對細胞有一定的正向刺激作用，T細胞免疫功能逐步被激活，腫瘤生長因子活動被抑制，從而促使機體恢復健康。

2.3 體外低分割照射的免疫效應

相關報道針對早期乳腺癌患者給予保乳手術及放射治療，發現低分割組的治療時間較短，且放射治療效果優于常規分割組，同時低分割組能有效改善患者的生活狀況，減少不良反應[5]。在此基礎上，有學者提出放射治療結合免疫治療，根據患者的不同情況予以不同的分割方案，選用黑色素瘤小鼠模型進行實驗，結果顯示在應用放射治療聯合T淋巴細胞治療時，與常規分割放射治療相比，單次大劑量放射治療效果更顯著[6]。腫瘤微環境、腫瘤高表達在低分割照射下呈低表達并轉變為正常微環境，與之相反的是，黏附分子、釋放抗原等免疫原性分子在低分割照射下，其水平會明顯上升，其直接結果為T細胞對腫瘤毒性細胞的識別能力及敏感性增強。機體免疫系統逐步恢復至正常狀態，免疫系統對炎性因子、危險信號的捕捉能力增加，免疫水平隨之上升。但有研究表明，免疫治療、低分割放射治療相結合對全身抗腫瘤效應具有增強作用，對于治療實體腫瘤具有一定臨床療效[7]。

2.4 低劑量照射免疫效應

流行病學調查結果顯示，腫瘤在長期低劑量放射治療下，其生長、轉移等增殖分化能力會受到抑制。這是由于免疫抑制物被大面積清除，有效刺激DNA損傷修復，減輕炎性反應發生率，進而出現選擇性細胞凋亡、異常細胞衰老等現象[8]。在接種S180肉瘤細胞6 h前，給予雄性小鼠X線照射，劑量0.075 Gy，可顯著降低成瘤率，并可增加細胞毒性T淋巴細胞表達水平，從而使血管內皮生長因子在腫瘤組織中的表達有所下調[9-10]。此外，與單獨進行局部RT相比，低劑量照射的腫瘤顯著減小，說明低劑量照射可抑制腫瘤的擴散和轉移[11]。

3 小結

免疫系統對于微生物控制腫瘤生長與發展具有非常重要的臨床意義。放射治療所誘發的免疫反應對治療腫瘤患者具有顯著的作用[11]。因此，探討放射治療的最佳劑量、最佳分割模式，從而使腫瘤組織內免疫刺激效應、抑制效應處于平衡狀態，對臨床有效治療腫瘤患者起著非常重要的作用。不同放射治療類型具有不同的治療效果，臨床應根據患者不同情況采取對應的放射治療誘導方式。不同來源腫瘤的具體放射治療方案聯合免疫治療的最佳時間仍是目前的研究重點。