低促性腺激素閉經(jīng)反復(fù)IVF-ET成功臨床妊娠1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 芬 尹麗紅 彭瑞宇

昆明愛維艾夫醫(yī)院生殖中心，云南省昆明市 650500

低促性腺激素性腺功能減退癥多因下丘腦分泌GnRh不足或垂體分泌促性腺激素不足所致的原發(fā)性閉經(jīng)，該病常見表現(xiàn)為無青春期啟動(dòng)或青春期啟動(dòng)延遲、完全或部分第二性征發(fā)育缺失、閉經(jīng)、不孕等[1-2]。本文收治1例低促性腺激素閉經(jīng)原發(fā)不孕患者經(jīng)反復(fù)IVF-ET成功臨床妊娠，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者女，24歲，因“婚后未避孕未孕3年”來我院就診。2012年因“年齡已滿18歲，第二性征未發(fā)育，無月經(jīng)來潮”就診于外院，行B超檢查提示：幼稚子宮，外周血染色體檢查為46，XX，基礎(chǔ)性激素檢查FSH、LH及E2值均較低(報(bào)告單丟失)，診斷為低促性腺激素閉經(jīng)。遂給予小劑量雌激素口服治療2年，其間具體用藥患者無法詳述。患者遵醫(yī)囑定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血糖、血脂等均無明顯異常。該患者于2015年結(jié)婚，婚后性生活正常，未避孕一直未孕。男方精液常規(guī)檢查無異常。2017年7月于某院行IVF-ET助孕治療，采用直接促排方案，D3給予HMG 225IU啟動(dòng)，促排5d后，卵泡反應(yīng)欠佳，將HMG增加至300IU促排15d，因卵泡慢反應(yīng)，取消該周期。后給予芬嗎通人工周期治療4個(gè)月，1片/d，28d為1個(gè)療程。2017年12月再次IVF-ET助孕治療，D5給予HMG 300IU啟動(dòng)，促排18d，無卵泡發(fā)育，取消周期。2018年1月就診于我院要求助孕。追問家族遺傳史無特別。查體：身高169cm，體重75kg，BMI：26.2，患者嗅覺正常，雙眼有神，思維敏捷，對(duì)答切題，頭面部無畸形，雙側(cè)乳房未發(fā)育，無泌乳，腋毛稀少，心肺聽診無異常，腹部平軟，四肢活動(dòng)自如。婦檢：陰毛稀少，大陰唇及小陰唇發(fā)育不良，陰道通暢，干澀，宮頸幼稚型，光滑，無觸血，子宮小，雙側(cè)附件未觸及明顯異常。行婦科B超檢查：子宮前位，大小43mm×28mm×33mm，肌層回聲均勻 ，LOV：20×16，AFC：5個(gè)，針尖大小；ROV：23×9，AFC：6個(gè)，針尖大小。查基礎(chǔ)性激素：FSH:0.14mIU/ml，LH:0.07mIU/ml，E2:64.8pg/ml, PRL：3.67ng/ml，T：0.12ng/ml，P：0.27ng/ml；甲狀腺功能無異常；垂體興奮試驗(yàn)無反應(yīng)；伴胰島素抵抗，交代患者控制飲食，減肥，有氧運(yùn)動(dòng)，給予二甲雙胍 0.5g tid治療至妊娠停藥。

初步診斷為：原發(fā)性不孕；低促性腺激素閉經(jīng)；幼稚子宮；胰島素抵抗。2018年4月行子宮輸卵管造影提示：右側(cè)輸卵管通暢，左側(cè)輸卵管阻塞；宮腔鏡檢查：宮腔稍小，形態(tài)正常，診刮術(shù)后病檢：增生反應(yīng)子宮內(nèi)膜。結(jié)合患者既往兩次IVF-ET促排經(jīng)驗(yàn)，本次采取直接促排方案。患者促排時(shí)體重已減至61kg，無胰島素抵抗，BMI 21.35。D5給予HMG 300IU啟動(dòng)，并同時(shí)給予生長(zhǎng)激素4.5IU/d皮下注射，及小劑量HCG 200IU/d肌肉注射。促排第24日，子宮內(nèi)膜12mm，A型， LH:0.36mIU/ml,E2:2 292pg/ml,P:0.24ng/ml,>18mm卵泡共6枚，給予樂芮75IU，間隔6h再次給予樂芮75IU，HCG 10 000IU扳機(jī)，36.5h取卵，取卵10枚，MⅡ10枚，其中2PN 6枚，1PN 1枚，0PN 3枚，共形成8枚胚胎(優(yōu)質(zhì)胚胎2枚)，體外退化2枚。2018年6月28日新鮮胚胎移植2枚，術(shù)后給予常規(guī)黃體支持，移植后14d驗(yàn)孕未孕。患者休息2個(gè)月，期間繼續(xù)芬嗎通人工周期治療。2018年8月返院行替代周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，常規(guī)孕激素轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，移植前半天復(fù)蘇2枚胚胎：10/Ⅱ×2枚，移植日胚胎生長(zhǎng)為CM/Ⅱ和15/Ⅱ。移植后14d查血-HCG：2 431.00IU/L；移植后30d B超：宮內(nèi)早孕，雙孕囊單活胎。整個(gè)孕期電話隨訪孕婦產(chǎn)檢及胎兒各項(xiàng)篩查均無異常。患者已于半月前足月剖宮產(chǎn)一女活嬰，各項(xiàng)指標(biāo)均正常。

2 討論

低促性腺激素閉經(jīng)患者FSH和LH均處于低水平狀態(tài)，在卵泡的生長(zhǎng)過程中，LH起著不可或缺的作用。對(duì)于該類患者，常用的促排卵藥物包括：HMG，重組FSH和LH，以及具有LH作用的HCG。外源性Gn治療是指同時(shí)補(bǔ)充FSH和LH，在不通過刺激垂體分泌內(nèi)源性促性腺激素的情況下，即可促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育與成熟，以維持體內(nèi)雌孕激素水平[2]。HCG與LH 為異源二構(gòu)體，具有相似的β亞單位，同時(shí)HCG的受體親和力為 r-LH 的 3 倍，半衰期更長(zhǎng)，因此 HCG 成為r-LH 最佳的替代用藥[2]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道也指出，在控制性超促排卵中無法預(yù)料的卵巢反應(yīng)不良、卵泡生長(zhǎng)緩慢或卵泡大小不均勻、卵泡數(shù)量過多的患者，加用低劑量HCG有利于卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，使小卵泡閉鎖，縮短超促排卵時(shí)間，預(yù)防OHSS的發(fā)生，并可以得到良好的妊娠結(jié)局[3]。所以在低促患者促排過程中，需要根據(jù)卵泡的生長(zhǎng)情況，適量地給予低劑量HCG，可以促進(jìn)卵泡更好的生長(zhǎng)和發(fā)育。Lewit等[4]在2000年發(fā)表的病例報(bào)告中指出：雖然多數(shù)低促患者對(duì)外源性 Gn 具有良好的反應(yīng)(需要高于常規(guī)劑量的 Gn 及更長(zhǎng)的促排卵時(shí)間)，仍有部分患者對(duì)外源性 Gn 呈無反應(yīng)或低反應(yīng)狀態(tài)。本例患者于外院行2周期IVF-ET助孕時(shí)，促排藥物啟動(dòng)劑量分別為225IU和300IU，促排時(shí)間分別為20d和18d，雖然兩次均為高劑量的Gn啟動(dòng)和較長(zhǎng)時(shí)間的促排，但均因?yàn)槁殉矊?duì)Gn無反應(yīng)導(dǎo)致無卵泡發(fā)育而取消周期。對(duì)于此類患者在促排過程中，如何提高卵巢的反應(yīng)性，獲得理想的成熟卵母細(xì)胞、可利用胚胎是我們需要關(guān)注的問題。根據(jù)患者2次IVF失敗史以及相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，再次周期可采取大劑量Gn啟動(dòng)以及超過常規(guī)促排時(shí)間的治療方法助孕。最新的研究證實(shí)GH能夠通過改善卵母細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能，直接改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，提高其后續(xù)的發(fā)育潛能[5]。體外受精—胚胎移植聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素對(duì)卵巢反應(yīng)不良患者的治療效果顯著, 能夠?qū)σ浦步Y(jié)局進(jìn)行改善[6]。所以，根據(jù)該患者外院2次促排失敗經(jīng)驗(yàn)，以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本周期采取直接促排方案，給予HMG 300IU/d肌肉注射，促排過程中同時(shí)添加小劑量HCG 200IU/d，及生長(zhǎng)激素2IU/d用于該患者來提高卵巢的反應(yīng)性，在一定程度上提高卵母細(xì)胞的質(zhì)量，并最終獲得可利用胚胎，讓患者成功臨床妊娠。因此對(duì)于低促性腺激素閉經(jīng)患者，在促排過程中，合適Gn啟動(dòng)劑量及相對(duì)較長(zhǎng)的促排時(shí)間，Gn種類選擇以及促排過程中適量給予一定劑量HCG及生長(zhǎng)激素可以提高卵巢對(duì)促排藥物的反應(yīng)性。