中西醫(yī)聯合與單純西醫(yī)治療結核病所致藥物性肝損傷的對比分析(2000—2019年文獻復習)

王雪迪 江鋒 代倩蘭 王京 王冬梅

抗結核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury, ATB-DILI)是抗結核治療過程中最常見、危害最大的不良反應，也是我國藥物性肝損傷的常見原因之一。輕者表現為一過性轉氨酶升高，重者可致肝功能衰竭，甚至危及生命，導致部分患者不得不中止抗結核藥物治療，從而影響結核病的治療效果[1]。近年來，由于不合理及不規(guī)范抗結核用藥等原因，耐藥結核病患者呈上升趨勢，使得中醫(yī)藥在結核病治療中的應用日益增多[2]。但對于中草藥聯合抗結核藥物治療結核病與肝損傷發(fā)生率之間的關系認識，目前尚缺乏統一的共識。有研究認為，中草藥和抗結核藥物都是我國藥物性肝損傷發(fā)生的重要原因[3]，可能與中西醫(yī)聯合用藥致藥物代謝改變而增加藥物的肝毒性風險有關[4]；但也有研究表明，中醫(yī)藥可能會減少抗結核藥物的肝損傷發(fā)生率[5]。因此，筆者針對中西醫(yī)聯合治療結核病的文獻進行梳理和總結，進一步明確中西醫(yī)聯合治療結核病所致藥物性肝損傷的發(fā)生情況，為臨床合理用藥提供參考。

資料和方法

一、 文獻來源

通過計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、PubMed數據庫，依據一定的檢索策略收集2000年1月至2019年7月中西醫(yī)聯合及西醫(yī)治療結核病的相關文獻。納入原發(fā)病為結核病，試驗組為中西醫(yī)聯合抗結核方案，對照組為西醫(yī)抗結核方案，文獻中有肝損傷病例報告，肝損傷患者原發(fā)疾病、用藥方法與劑量等資料齊全的文獻。對所有檢索的文獻通過閱讀標題、摘要等方式，剔除基礎醫(yī)學和動物性實驗等非臨床試驗研究、文獻回顧性研究、病例個案報道、綜述、評論、會議記錄、新聞等不符合要求，及其他質量較低或數據可信度差的文獻。經進一步細讀全文，排除文獻信息提供不完整、不清晰或出現錯誤的、無肝損傷患者信息描述的文獻，最終納入22篇文獻研究(全部為中文文獻，未檢索到相關英文文獻)。具體文獻篩選流程如圖1。

二、檢索策略

1.中文數據庫檢索(以中國知網為例)：(1)檢索方式：高級檢索。(2)自由詞：#1結核病、#2癆病、#3結核、#4中西醫(yī)聯合、#5聯合醫(yī)學、#6肝損傷、#7肝損害、#8肝功能異常。(3)檢索基本術語：#1or#2or#3and#4or#5and#6or#7or#8。

2.PubMed數據庫檢索：(1)檢索方式：高級檢索。(2)自由詞：#1:Tuberculosis, Tuberculoses; #2: Koch’s Disease, Koch Disease, Kochs Disease; #3: Mycobacterium? tuberculosis? Infection, Mycobacterium? tuberculosis? Infections; #4: Medicine, Chinese Traditional, Traditional Chinese Medicine, Chinese Traditional Medicine; #5: Chemical and Drug Induced Liver Injury, liver injury, anti-tuberculosis drug-induced liver injury。(3)檢索基本術語：#1or#2or#3and#4and#5。

圖1 文獻篩選流程圖

三、數據提取

本研究全部文獻原始數據提取及匯總均由2名醫(yī)學專業(yè)人員獨立進行，并通過SPSS 23.0軟件建立數據庫。對于不一致的地方，由2名專業(yè)人員討論后確定，仍不能確定者交由1名具有醫(yī)學專業(yè)高級職稱的專業(yè)人員判定。

四、統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行數據統計分析。對治療患者總例數，中西醫(yī)聯合及西醫(yī)治療方案，中藥方劑組成，療程以及發(fā)生肝損傷的例數進行頻數統計分析，并對中西醫(yī)聯合治療組和單純西醫(yī)治療組的肝損傷發(fā)生率進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、文獻篩選結果

經過檢索和篩選，最終獲得符合入選標準的文獻22篇，即文獻[6-27]，納入結核病患者2561例。其中應用中西醫(yī)聯合抗結核方案的患者1295例，應用西醫(yī)抗結核方案的患者1266例。來自全國 12個省和1個直轄市的24 家醫(yī)療機構。納入文獻的基本信息見表1。

二、原發(fā)疾病及分類

22篇文獻中，原發(fā)疾病均為結核病；其中16篇文獻原發(fā)疾病為肺結核，包含患者1943例(75.87%)；2篇文獻原發(fā)疾病為結核性胸膜炎，包含患者284例(11.09%)；2篇文獻原發(fā)疾病為結核性腹膜炎，包含患者168例(6.56%)；1篇文獻原發(fā)疾病為頸部淋巴結結核，包含患者86例(3.36%)；1篇文獻原發(fā)疾病為腸結核，包含患者80例(3.12%)。其中，文獻[6-10]為初治患者，文獻[11-12]為復治患者，文獻[13-15]為耐藥患者，其余12篇未明確分類。

三、肝損傷診斷標準

納入的22篇文獻中，僅[6,13,16-17]等4篇文獻明確表述了肝損傷診斷標準，其中文獻[6]的診斷標準為：①肝功能異常：谷丙轉氨酶(ALT)≥2×正常值上限(ULN)和(或) 總膽紅素(TBIL)≥2×ULN；②輕度肝損傷： 2×ULN5×ULN且TBIL>5×ULN。文獻[13]的診斷標準為：①肝功能無損傷；②輕度損傷：ALT升高，但<80 U/L，且無癥狀者；③中度損傷：血清ALT水平≥2×ULN；④重度損傷：血清ALT水平升高或出現黃疸。文獻[16-17]的診斷標準為：①肝功能異常：40 U/L<丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≤80 U/L；②輕度肝損傷：80 U/L200 U/L)，或TBIL>5×ULN。

四、肝損傷發(fā)生情況

應用中西醫(yī)聯合抗結核方案的1295例，發(fā)生肝損傷156例，發(fā)生率為12.05%；1266例應用西醫(yī)抗結核方案，發(fā)生肝損傷308例，發(fā)生率為24.33%(χ2=65.096，P<0.001)。其中，初治方案的5篇文獻中應用中西醫(yī)聯合抗結核方案的肝損傷發(fā)生率為10.65%，應用西醫(yī)抗結核方案肝損傷發(fā)生率為25.12%；復治方案的2篇文獻中應用中西醫(yī)聯合抗結核方案的肝損傷發(fā)生率為4.35%，應用西醫(yī)抗結核方案肝損傷發(fā)生率為13.04%；耐藥方案的3篇文獻中應用中西醫(yī)聯合抗結核方案的肝損傷發(fā)生率為10.86%，應用西醫(yī)抗結核方案肝損傷發(fā)生率為26.75%；差異均有統計學意義。詳見表2。

表1 納入文獻不同類別患者的基本信息

續(xù)表1

表2 納入文獻的患者肝損傷發(fā)生情況

討 論

DILI是臨床上最常見和最嚴重的藥物不良反應之一。目前已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，其中ATB-DILI在臨床上較為常見，主要為利福平、吡嗪酰胺、異煙肼等藥物引起[1]。其發(fā)病機制比較復雜，可分為直接肝毒性和特異質性肝毒性作用兩類，二者可同時存在，互相作用。ATB-DILI 發(fā)生率為2.0%～28.0%[28-30]，需在臨床上引起重視。抗結核藥物和中草藥的具體品種和用量、用藥時間等，可能是影響肝損傷發(fā)生率的重要因素[30]。

國內對中醫(yī)藥聯合治療結核病所致肝損傷的研究重視程度不夠，現有的研究多是初步、短期、小樣本的觀察，各研究的結論也并不一致，對導致藥物性肝損傷的可疑藥物等缺乏系統性的研究。因此，筆者對相關文獻進行了全面整理分析，以期對中西醫(yī)聯合治療結核病的安全合理用藥提供參考。

本研究結果顯示，納入的22篇文獻中，有18篇文獻報道應用中西醫(yī)聯合方案(試驗組)的肝損傷發(fā)生率均低于西醫(yī)抗結核方案(對照組)。有1篇文獻(文獻[24])報道觀察組與對照組的肝損傷發(fā)生率相同，均為6.10%。有3篇文獻報道應用中西醫(yī)聯合抗結核方案后，肝損傷發(fā)生率均高于單純應用西醫(yī)抗結核治療的對照組；其中王業(yè)建和李超賢[14]研究中，試驗組的肝損傷發(fā)生率為8.33%(5/60)，對照組為6.45%(4/62)；王洪元等[20]試驗組的肝損傷發(fā)生率為10.94%(7/64)，對照組為9.38%(6/64)；馬喜明[26]試驗組肝損傷發(fā)生率為4.76%(2/42)，對照組為2.38%(1/42)。3篇文獻中應用的中藥方劑分別為自擬逐飲湯、自擬方劑與己椒藶黃丸(具體組方詳見表1)，治法都遵循攻堅逐飲、活血行氣之法，用藥包括桃仁、澤瀉、車前子、瓜蔞、防己、川椒目、葶藶子等，可能與此類藥物的應用導致肝損傷發(fā)生率增加有關，仍需要進一步深入研究。

納入的22篇文獻中，王志遠和李淑云[13]報道的應用中西醫(yī)聯合抗結核方案的肝損傷發(fā)生率最高，其中試驗組35例耐多藥肺結核患者用藥3個月后出現肝損傷的例數為9例，發(fā)生率為25.71%，其中5例(14.29%)為輕度肝損傷，4例(11.43%)為中度肝損傷，無重度肝損傷患者報告；對照組35例耐多藥肺結核患者用藥3個月后出現肝損傷的例數為26例，發(fā)生率為74.29%，其中11例(31.43%)為輕度肝損傷，15例(42.86%)為中度肝損傷，無重度肝損傷患者報告，可能與其為22篇文獻中唯一應用3Pa-Rft-Lfx-Z-Am/18-Pa-Rft-Lfx-Z方案進行抗結核治療有關，該方案含有對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、左氧氟沙星、吡嗪酰胺及阿米卡星等多種藥物，這些藥物均有可能引起肝損傷，且此方案療程較長，可進一步增加肝損傷的發(fā)生風險。而應用補金片的試驗組肝損傷發(fā)生率明顯降低，說明補金片可在一定程度上降低應用3Pa-Rft-Lfx-Z-Am/18-Pa-Rft-Lfx-Z方案的肝損傷發(fā)生率。

中西醫(yī)聯合抗結核治療方案往往需要多藥聯合治療，尤其是中草藥與抗結核藥物如異煙肼、利福平等的聯合應用。大量文獻認為，中醫(yī)藥具有安全、不良反應小的優(yōu)點，通過中醫(yī)辨證論治可明顯減輕抗結核藥物性肝損傷的發(fā)生[5]。研究表明，某些單味藥可減少肝損傷的發(fā)生[31]，如大黃的主要有效單體是大黃素，具有抑菌、抗炎、抗氧化及清除氧自由基的作用，能抑制白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達，從而發(fā)揮抗肝損傷的作用[32]；而丹參發(fā)揮保護肝細胞作用的機理之一是因其具有顯著的抗脂質過氧化作用[33]；當歸的水溶性成分含有阿魏酸鈉、當歸多糖等，阿魏酸鈉可通過抑制脂質過氧化作用，增強肝臟谷胱甘肽聯合功能，保護線粒體膜結構，從而達到保護肝臟作用[34]；柴胡的主要化學成分有柴胡皂苷、槲皮素、異鼠李素、揮發(fā)油等，具有解熱、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫調節(jié)、保肝利膽、抗腫瘤等作用[35]。結核病中醫(yī)辨證一般分為肺陰虛型、陰虛火旺型、氣陰兩虛型及陰陽兩虛型等，治法可歸納為扶正與祛邪兩大類。納入文獻采用的中醫(yī)治法中，扶正類16篇，祛邪類8篇，顯示中醫(yī)藥治療結核病以扶正為主。因此，通過對結核病的中醫(yī)辨證論治以及某些中藥的使用可減少抗結核過程中肝損傷的發(fā)生。

近年來，隨著中草藥在全球的廣泛應用及藥物不良反應監(jiān)測體系的不斷完善，中草藥相關因素引起的藥物性肝損傷越來越受到關注[36]。中藥毒性與給藥劑量、給藥方式及中藥的炮制方法等因素有關[37]。一般毒性反應與給藥劑量和用藥時間呈正比關系，注射、點滴等方式給藥會導致藥物毒性高于口服、外敷等方式給藥，生藥的毒性一般都高于炮制藥，炮制工藝的不同也會影響中藥材的成分組成，其發(fā)生肝毒性的規(guī)律特點、作用機制、物質基礎均尚不清楚。從表1可看出，肝損傷發(fā)生率與中藥味數和用藥療程關系不密切，可能與給藥劑量、給藥方式、中藥的炮制方法及配伍關系等因素存在相關性，應做進一步的深入研究。

綜上所述，中醫(yī)藥聯合治療在一定程度上可以減少抗結核藥物性肝損傷的發(fā)生，但由于納入研究的文獻質量中部分方案設計不盡合理，干預措施混雜因素較多，因此研究結論可能有一定局限性，需開展大樣本的規(guī)范化臨床研究進一步證實。為盡量減少肝損傷的發(fā)生，治療前仍應注意詢問患者有無相關藥物過敏史，并及時檢查肝功能，做到早發(fā)現早治療。同時，應進一步探索中西藥聯合用藥規(guī)律，提高臨床合理用藥水平，發(fā)揮中西醫(yī)聯合抗結核藥物治療方案的優(yōu)勢，以減少抗結核藥物性肝損傷的發(fā)生。