耐多藥肺結核患者中醫證素與臨床特征的初步研究

王鈺 付際游 張少言 邱磊 鹿振輝 張惠勇 吳定中

2019年WHO結核病報告指出，2018年印度、中國和俄羅斯聯邦仍是全球耐藥結核病負擔最高的3個國家[1]，且全球新增的約50萬例利福平耐藥結核病患者中78%為耐多藥肺結核(multidrug-resis-tant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)，導致MDR-TB成為全球結核病控制工作的重大阻礙之一[2]。另外，《全國結核病耐藥基線調查報告(2007—2008年)》[3]顯示，我國痰培養陽性的肺結核患者總耐藥率高達37.8%，且肺部多見單個或多個干酪樣空洞或纖維狀空洞，并有靠近肺臟周圍的空洞與局部胸膜發生明顯粘連的現象，這一結論與2019年宋巍峰[4]的研究結論仍一致，如不采取積極合理的治療則極易導致病情遷延不愈。

中醫學認為，證素是構成規范證名的基本要素，是通過對證候位置和性質的辨識而確定證候的病理本質和任何病變的病理信息，是制定治法和方藥的主要依據[5]，是辨證論治的核心和關鍵。有研究表明，MDR-PTB患者的胸部影像學特點與中醫證型之間存在一定的相關性，不同證型的MDR-PTB患者肺部病灶累及肺葉范圍及病灶形態均有所差異[6]，但由于證候具有隱匿性、模糊性、多變性及復雜性等特點，導致證候辨識存在明顯的不確定性和主觀性，中醫證候理論中的科學內涵還需進行進一步量化。本研究從中醫證素和患者年齡、病程、空洞及累及肺部病灶情況入手，研究患者臨床特征與證素間的關系，為臨床中醫治療提供指導。

對象和方法

一、研究對象

選擇2013年1月至2015年12月同濟大學附屬上海市肺科醫院、首都醫科大學附屬北京胸科醫院、解放軍總醫院第八醫學中心、新疆維吾爾自治區胸科醫院、河北省胸科醫院、上海市公共衛生臨床中心、鎮江市第三人民醫院、南京市胸科醫院、沈陽市胸科醫院、上海市徐匯區中心醫院、武漢市結核病防治所、江西省胸科醫院、天津市海河醫院、新鄉醫學院第一附屬醫院、重慶市公共衛生醫療救治中心、深圳市第三人民醫院、長沙市中心醫院、自貢市中醫醫院18家結核病定點醫院確診的自愿接受本研究調查方案的1000例MDR-PTB患者進行調查，調查過程中放棄者150例，完成相關調查內容者850例，問卷有效者740例，有效率為87.06%。排除年齡、病程、肺部空洞、病灶累及情況等臨床特征(觀察項目)信息資料不符者，最終納入615例患者。

二、研究方法

1.調查方案及調查內容：本研究所采用的調查問卷為完成“十二五傳染病專項耐藥肺結核中醫藥項目”課題時專家組所討論確定，包括患者基本信息(姓名、性別、年齡等)、臨床相關資料(既往癥狀、就診時癥狀、病程、肺部空洞、病灶累及情況等)，以及癥情評判等內容；調查問卷中所涉及癥狀均由專家組參考《中醫量化診斷》[7]建議納入，并經專家組討論通過。本調查已通過醫院倫理委員會批準并獲得所有患者知情同意。

2.資料采集方法：實施前對研究人員進行業務培訓，培訓內容包括調查方案說明、患者信息采集標準、填表規范等，提高研究人員對方案理解和實施的一致性，以保障調查資料的準確性和可靠性。由研究人員按統一標準進行望、聞、問、切四診信息現場釆集和填寫，使調查達到規范化，減少選擇性個體主觀偏倚和測量性偏倚。完成采集表后，由2名具有副主任醫師職稱及以上的中醫醫師逐項審核，核對中醫四診信息釆集表填寫的完整性及是否符合專業邏輯。

3.MDR-PTB診斷標準[8]：患者均為經痰分枝桿菌涂片或培養陽性、菌種鑒定除外非結核分枝桿菌、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)顯示至少同時對異煙肼和利福平耐藥者。

4.中醫證素判讀標準：證素的判定標準參照《證素辨證學》[5]，以各癥狀要素積分確定證素，即證素積分≥14分可確定該證素，證素積分<14分可評定為無該證素。本研究課題組專家依據前期文獻[9]中八綱辨證法中對虛實辨證的研究，認為虛實主要反映病變過程中人體正氣的強弱和致病邪氣的盛衰，研究對象可判定為氣虛、陰虛、陽虛、火熱、痰濁5個病性證素。本研究所涉及的病性證素中，氣虛、陰虛、陽虛屬于虛性證素，火熱、痰濁屬于實性證素。

5.證素分級評定方法：根據《證素辨證學》[5]，將患者臨床表現中屬于不同證候要素的貢獻度分值進行累積相加，所得的貢獻度之和作為積分。積分<70分歸為0級，表示基本無病理變化；70分≤積分<100分歸為1級，表示存在輕度病理變化；100分≤積分<150分歸為2級，表示存在中度病理變化；積分≥150分歸為3級，表示存在重度病理變化。本研究收集的患者證素積分均≥70分，根據貢獻度，將不同證素依次定義為輕度(1級)、中度(2級)和重度(3級)3個等級。

6.肺部病變檢測指標：以胸部X線正位片(簡稱“胸片”)作為MDR-PTB患者肺部病變觀察手段。將胸片雙側從上至下依次劃分為上、中、下3個視野，記錄結核病變累及肺野的數量，即累及1個肺野記為“1”，累及2個肺野記為“2”，依此類推；并記錄患者肺部有無空洞、空洞個數、空洞最大直徑及病灶范圍。最終檢測結果的判定由2名或2名以上專職放射科醫生進行評估，當專家意見不一致時，經專家小組判定后得到最終意見。

三、統計學處理

運用Excel 2003軟件對收集的臨床資料數據進行錄入，采用SPSS 21.0軟件進行數據的統計學分析。非正態分布的計量資料以中位數(四分位數)[M(Q1,Q3)]描述。證素各計量指標之間的比較采用非參數檢驗，二分類指標之間的關系采用單因素方差分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，均以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、5個中醫病性證素在MDR-PTB患者不同年齡、病程和胸片表現中的分布差異

5個中醫病性證素的有無在MDR-PTB患者不同年齡、病程、最大空洞直徑中的分布差異見表1。有氣虛、陰虛和陽虛病性證素的患者往往年齡偏大(P值均<0.05)；與無氣虛和陽虛病性證素的患者相比，有氣虛和陽虛病性證素的患者具有較長的病程(P值均<0.05)；有火熱或痰濁的患者具有較高的空洞發生率(P值均<0.05)；而空洞個數和病灶范圍在5個中醫病性證素中的分布差異無統計學意義。

二、5個中醫病性證素分級在MDR-TB患者年齡、病程和胸片表現中的分布差異

5個中醫病性證素的輕、中、重3個等級在MDR-PTB患者不同年齡、病程和胸片表現中的分布差異見表2?；颊吣挲g越大，其氣虛程度越嚴重(P<0.05)；病程越長，患者氣虛和火熱程度越嚴重(P值均<0.05)；而胸片表現的空洞、病灶指標與5個病性證素等級間未見相關性。

表1 5個中醫病性證素在MDR-TB患者年齡、病程和胸片表現中的分布差異

表2 5個中醫病性證素分級在MDR-TB患者年齡、病程和胸片表現中的分布差異

續表2

討 論

中醫學仍認為MDR-PTB屬于“肺癆”的范疇，主要的病因病機是“癆蟲感染”和“正氣虧虛”。MDR-PTB的病程較長，病情反復，常有新老病灶同時并存的現象。當機體免疫力下降和菌株毒力較強時，肺組織易發生干酪樣壞死，壞死物質經引流支氣管排出后形成空洞[10]。另一方面，對于已有肺部空洞的患者，由于結核空洞壁的屏障作用，加之洞壁周圍血管稀少、硬化、甚至閉合，抗結核藥物很難滲透至空洞內，導致空洞內的藥物濃度很低，起不到殺菌或抑菌作用，使得患者預后欠佳[11]。因此，促進空洞的吸收愈合對MDR-PTB的治療具有關鍵意義；但目前MDR-TB發病率的不斷增加極大地影響了抗結核化療藥物在臨床治療中的應用，中藥的獨特優勢逐漸展現出來。有研究認為，中藥不僅可以有效抑制結核分枝桿菌生長，促進病灶吸收，還能降低化療藥物導致的不良反應[12]。故探尋中醫證素與患者臨床特征的聯系，有利于從患者臨床癥狀方面判斷中醫的證素，為指導有效及時的中醫診治提供方法。

一、臨床施治應重視患者的個體差異

有研究對判定證素的574例MDR-PTB患者的中醫病性證素分布進行了總結，發現病性證素中氣虛最常見，其次為陰虛、火熱、痰邪、陽虛[13]，與本研究結果基本一致。同時，本研究還顯示，虛性證素(氣虛、陽虛、陰虛)多與患者的年齡、病程存在聯系，隨著患者年齡及病程的延長，患者易出現虛性證素，且氣虛的程度會進一步加重；實性證素(火熱)易導致空洞的出現，但氣虛和陽虛與最大空洞直徑也有相關性。表現為年齡較大的患者多見氣虛、陰虛、陽虛證素；病程較長、空洞直徑大的患者多見氣虛、陽虛證素；出現空洞的患者多見火熱證素；且隨著年齡的遞增可加重氣虛的程度，隨著病程的延長可加重氣虛和火熱的程度。筆者認為，“肺癆病”在中醫本就歸于“虛損”“虛勞”一類病證之中，作為一種慢性虛耗型疾病，“肺癆”遷延日久，常使患者體質日漸虛弱，且隨著年齡的增長，老年人的各項機能會出現生理性衰退，易出現精氣神衰弱、臟腑功能減退、代謝減緩、氣血郁滯等特點，不利于疾病的預后，臨床施治應根據患者年齡大小、病程長短的不一，采取相應的治療。

不同年齡的患者對疾病的反應和在治療上的方案均有所差異，通過辨別患者目前的證素特點對于疾病的治療及預測轉歸具有積極意義。陰虛為甚者，多為疾病早期，常見潮熱、盜汗、消瘦等癥狀，以“滋陰大法”，治當“養陰清肺”，可選用月華丸、沙參麥冬湯等經典方，治療及時則預后較好；后期出現氣虛、陽虛，若患者年邁，則隨著年齡的增大，正氣愈見虛弱，神氣皆去，愈不利于疾病的康復，預后較差，臨床施治須謹慎，驅邪外出時不忘補虛以固護正氣，以“扶正補虛”為大法，可根據辨證的不同有所側重，方選四君子湯、保真湯、補天大造丸等。而青壯年正是精氣神充實之時，此時正氣盛，不易為邪氣所擾，致病后也易驅邪外出，此時對癥施治，多易痊愈，預后較好。

二、證素與肺部空洞的關系

本病的發病部位，主要在肺臟。由于“肺開竅于鼻，職司呼吸，癆蟲自鼻吸入，直趨于肺而蝕肺；又因肺喜潤惡燥，癆蟲蝕肺，肺體受損，首耗肺陰，肺失滋潤，而見肺陰虧虛之候”，誠如朱丹溪所概括的“主乎陰虛”[14]；到疾病后期則會出現氣虛、陽虛證候。本研究認為氣虛和陽虛會導致肺部空洞直徑進一步增大，究其原因不外乎正氣虧虛，病情反復。本研究證實了實性證素火熱與MDR-PTB患者肺部空洞的存在具有一定的關聯性。其發病機制為“癆蟲襲肺，陰虛火動，肺失清潤，久而肺絡受損，陰虛、火熱、痰濁相兼，釀而成疾，呈現正虛邪實之狀”。若患者以“熱象”為主要表現時，即患者咳黃稠痰、口渴、心煩、性情急躁易怒、脈細數等，則認為患者為火熱證素，與長期患病損耗津液有關。值得注意的是，臨床上火熱易煉液成痰，多與痰濁相兼夾，可使患者癥情更為復雜，應注意辨別，對證施治。此外，本研究還發現患者的病程越長，火熱越重?；馃犭m為實性病癥，但肺癆患者本有正虛，病程越長，則正虛更甚。“邪勝”則“正衰”，疾病多趨于惡化，此類患者病情較為嚴重，臨床上應多予關注，把握治療時機，防止病情遷延。

本研究在比較年齡、空洞個數、最大空洞直徑、病灶范圍與火熱不同程度差異時發現，在病變過程中，火熱越重，患者的病程越長。雖未能發現火熱不同程度與空洞的關系，但在治療中仍建議應減輕火熱、痰濁程度，縮短病程，促進疾病好轉。肺部空洞是MDR-PTB的常見癥狀，有研究表明氣虛血瘀型、陰虛火旺型患者空洞出現頻率較高[6]。但本研究未發現氣虛、陰虛、陽虛痰濁與肺部空洞的相關性，也未發現5個病性證素輕中重不同等級與肺部空洞的關系，可能原因如下：(1)氣虛、陰虛、陽虛雖是“肺癆”的常見證素，但肺部空洞是經過一系列病理演變而出現和形成的變化，與上述證素間不存在直接聯系；(2)樣本量相對較少，未能發現相關性，仍需進一步擴大樣本量進行研究。

本次研究收集到的證素均為病性證素，未涉及對辨證也有重要指導意義的“病位證素”，是本研究設計的不足；將來需要進一步完善調查研究，以揭示MDR-PTB肺部病變更深的聯系。就發病部位而言，肺癆的主要發病部位在肺臟，在病變過程中“其邪輾轉，乘于五臟”，易播散至多組織器官，特別是脾臟和腎臟。據此推斷，肺部空洞作為MDR-PTB后期的伴隨癥狀，可能提示機體已累及多組織器官。明確“病位證素”，并將其與病性證素聯系起來，應更有利于指導臨床的辨證論治。

綜上，耐藥結核病是當前全球結核病控制所面臨的嚴峻挑戰之一，是影響結核病控制實施效果的重要因素，尤其是MDR-TB已成為結核病治療的難點[15]。本研究調查MDR-PTB的不同證素，并與患者的年齡、病程、肺部空洞的關系做了初步探討，有助于提高中醫對MDR-PTB辨證施治的水平。