甲潑尼龍聯(lián)合羥基脲治療原發(fā)性膜性腎病的療效

王健 寧莉 汪國(guó)平

摘要：目的? 探討甲潑尼龍聯(lián)合羥基脲治療原發(fā)性膜性腎病的臨床效果。方法? 選取2016年1月～2018年12月我院經(jīng)腎穿刺活檢病理確診為原發(fā)性膜性腎病患者42例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組（20例）和對(duì)照組（22例）。觀察組給予甲潑尼龍聯(lián)合羥基脲治療，對(duì)照組接受甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，比較兩組24h尿總蛋白、血漿白蛋白、臨床療效及并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果? 兩組治療前后24h尿總蛋白、血漿白蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組總有效率為80.00%，低于對(duì)照組的86.36%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率為35.00%，低于對(duì)照組的40.91%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療原發(fā)性膜性腎病較甲潑尼龍聯(lián)合羥基脲降尿蛋白效果具有非劣效性，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，可作為治療的備選方案。

關(guān)鍵詞：甲潑尼龍;羥基脲;環(huán)磷酰胺;膜性腎病

中圖分類(lèi)號(hào)：R96? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.043

文章編號(hào)：1006-1959（2020）01-0137-03

Effect of Methylprednisolone Combined with Hydroxyurea in the Treatment

of Primary Membranous Nephropathy

WANG Jian，NING Li，WANG Guo-ping

（Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective? To investigate the clinical effect of methylprednisolone combined with hydroxyurea in the treatment of primary membranous nephropathy. Methods? From January 2016 to December 2018， 42 patients with primary membranous nephropathy confirmed by renal biopsy in our hospital were randomly divided into observation group （20 cases） and control group （22 cases）. The observation group was treated with methylprednisolone combined with hydroxyurea， and the control group was treated with methylprednisolone combined with cyclophosphamide. The 24h urine total protein， plasma albumin， clinical efficacy， and complication rate were compared between the two groups. Results? There was no significant difference in urine total protein and plasma albumin between the two groups before and after treatment for 24 h （P>0.05）;The total effective rate in the observation group was 80.00%， which was lower than 86.36% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The total incidence of complications in the observation group was 35.00%， which was lower than 40.91% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion? Methylprednisolone combined with cyclophosphamide for primary membranous nephropathy has a non-inferior effect compared with methylprednisolone combined with hydroxyurea， and no serious complications occur. It can be used as an alternative treatment option.

Key words：Methylprednisolone;Hydroxyurea;Cyclophosphamide;Membranous nephropathy

膜性腎病（membranous nephropathy）是一種免疫復(fù)合物沉積疾病，病理表現(xiàn)為IgG和補(bǔ)體沉積在腎小球毛細(xì)血管的上皮下區(qū)域，可引起腎小球基底膜損傷，導(dǎo)致蛋白尿[1]。原發(fā)性膜性腎病是成人特發(fā)性腎病綜合征的最常見(jiàn)原因，發(fā)生率為20%～37%，60歲以上成人高達(dá)40%[2]。由于單用激素或免疫抑制劑治療膜性腎病效果不佳，2012年KDIGO指南推薦激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)磷蛋白抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）治療中等風(fēng)險(xiǎn)以上的膜性腎病[3]。盡管聯(lián)合治療，仍有30%的原發(fā)性膜性腎病治療效果不佳，并逐漸進(jìn)展至腎衰竭[4]，導(dǎo)致患者反復(fù)住院，增加患者經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響生活，因此積極有效的治療對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義。有研究報(bào)道[5]，羥基脲可以明顯減少伴有真性紅細(xì)胞增多癥的腎病患者的尿蛋白。也有研究報(bào)道[6]，羥基脲可以降低鐮狀細(xì)胞病患者的尿蛋白。以上研究報(bào)道給膜性腎病及其他腎炎的治療提供了方法和思路，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于羥基脲減少原發(fā)性膜性腎病的尿蛋白研究甚少，基于此，本研究主要探討甲潑尼龍聯(lián)合羥基脲治療原發(fā)性膜性腎病的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2016年1月～2018年12月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)腎穿刺活檢病理類(lèi)型確診為原發(fā)性膜性腎病患者42例作為研究對(duì)象，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（20例）和對(duì)照組（22例），兩組性別、年齡、體重、血糖、血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血漿總蛋白、總膽固醇、甘油三酯比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①成年原發(fā)性膜性腎病患者;②達(dá)到腎病綜合征狀態(tài)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①存在肺部感染等急性感染性疾病;②存在冠心病、糖尿病等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或年齡>70歲;③準(zhǔn)備妊娠或已妊娠婦女;④存在精神等疾病不能配合治療者。

1.3方法

1.3.1觀察組? 給予甲潑尼龍片（輝瑞制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110064，規(guī)格：4 mg/片）0.8 mg/（kg·d）。治療2月后，總劑量每半月遞減5 mg直至維持劑量20 mg/d。羥基脲片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021289，規(guī)格：0.5 g/片）20 mg/（kg·d）。若維持血白細(xì)胞（>4×109/L），血紅蛋白（110～160 g/L），血小板[（100～300）×109/L]減少，以25%～50%的幅度降低每日羥基脲總劑量。觀察時(shí)間為6個(gè)月。

1.3.2 對(duì)照組? 給予甲潑尼龍片聯(lián)合環(huán)磷酰胺針劑治療。甲潑尼龍片使用方法同觀察組一致。環(huán)磷酰胺針劑（江蘇恒瑞醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格：? ?0.2 g/支）靜滴，1次/月，體重>60kg者，1.0g/次;體重<60 kg，0.8 g/次，直至達(dá)到總劑量150 mg/kg。觀察時(shí)間為6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)? 比較兩組24h尿總蛋白、血漿白蛋白、臨床療效及并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4.1療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)? ①顯效：24h尿總蛋白<50%基礎(chǔ)值;②有效：24h尿總蛋白<75%基礎(chǔ)值;③無(wú)效：24h尿總蛋白>75%基礎(chǔ)值。總總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 24h尿總蛋白、血漿白蛋白檢測(cè)方法? 24h尿總蛋白：晨起（早7點(diǎn)）排去小便后，將此后的第1次尿解入清潔小桶中，并加入10 ml防腐劑（甲苯），置于陰涼處，留尿至第2天同一時(shí)間，期間正常飲水。留尿完成后，用量杯測(cè)量總量并記錄，混勻后取尿液10 ml送檢檢驗(yàn)科，采用透射比濁法進(jìn)行測(cè)定。血漿白蛋白：清晨空腹抽取患者外周靜脈血10 ml，離心處理后取上清液，低溫保存待檢，采用溴甲酚綠法進(jìn)行測(cè)定。

1.4.3并發(fā)癥? 包括高血糖、骨髓抑制、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組24h尿總蛋白及血漿白蛋白比較? 兩組治療前后24h尿總蛋白及血漿白蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.2兩組臨床療效比較? 觀察組顯效11例、有效5例、無(wú)效4例，總有效率為80.00%（16/20）;對(duì)照組顯效16例、有效3例、無(wú)效2例，總有效率為86.36%（19/22）;觀察組總有效率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=0.899，P=0.343）。

2.3兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較? 觀察組出現(xiàn)2例高血糖、4例骨髓抑制、1例胃腸道反應(yīng)，并發(fā)癥總發(fā)生率為35.00%（7/20）;對(duì)照組出現(xiàn)2例高血糖、1例骨髓抑制、2例肝功能異常、4例胃腸道反應(yīng)，并發(fā)癥總發(fā)生率為40.91%（9/21）;觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=0.266，P=0.606）。

3討論

原發(fā)性膜性腎病是老年人腎病綜合征最常見(jiàn)的類(lèi)型，5年及10年的腎存活率分別為90%和65%[7]。原發(fā)性膜性腎病患者經(jīng)激素免疫抑制劑積極治療，大部分患者療效好，但仍有部分患者效果差，反復(fù)住院，并容易進(jìn)展至腎衰竭，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命，因此積極探索新治療藥物和方法具有重要意義。

激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是治療膜性腎病經(jīng)典的治療方案。激素可以抑制免疫細(xì)胞及免疫復(fù)合物生成，減少炎癥因子合成與釋放，起到治療腎病作用。抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺具有抑制DNA的合成，抑制細(xì)胞增殖作用，屬于廣譜抗腫瘤藥物，其作為免疫抑制劑在風(fēng)濕免疫及腎病中得到廣泛運(yùn)用，具有較好的臨床療效[8]。因環(huán)磷酰胺的生殖毒性及胃腸道副作用一定程度上限制了其使用。羥基脲屬于抗腫瘤藥物，是核苷二磷酸還原酶抑制劑，其主要作用于細(xì)胞周期的S期，通過(guò)阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸，選擇性地阻礙DNA合成，對(duì)機(jī)體內(nèi)RNA、蛋白質(zhì)的合成無(wú)阻斷作用[9，10]。Laurin LP等[11]研究采用羥基脲治療鐮狀細(xì)胞病患者，結(jié)果顯示治療六個(gè)月后，患者的尿蛋白/肌酐比值從40.5 mg/g下降至17.9 mg/g。Hundemer GL等[5]研究報(bào)道1例真性紅細(xì)胞增多癥伴局灶節(jié)段性腎小球硬化腎病綜合征患者，經(jīng)羥基脲治療后，患者的尿蛋白/肌酐比值從10.2 mg/g降至1.7 mg/g。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療前后24h尿總蛋白及血漿白蛋白，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組總有效率為80.00%，低于對(duì)照組的86.36%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說(shuō)明兩組治療效果相當(dāng)，證明羥基脲具有降尿蛋白效果。觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組不良反應(yīng)低可能與羥基脲的整體副作用低或本研究使用劑量不高有關(guān)，說(shuō)明羥基脲在治療膜性腎病安全可靠。

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療原發(fā)性膜性腎病較甲潑尼龍聯(lián)合羥基脲降尿蛋白效果具有非劣效性，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，可作為治療的備選方案。

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收稿日期：2019-05-27;修回日期：2019-07-11

編輯/杜帆