成人Still病臨床診治的研究進展

李施陽綜述 張曉莉審校

成人Still病(adult-onset Still’s disease，AOSD)的發病機制較為復雜，是一種少見的有自身免疫因素參與的自身炎性反應性疾病。其發病率為(0.14～0.40)/10萬人，通常見于年輕人，發病高峰在15 ～25歲和36 ～46歲。AOSD的主要表現為發熱、皮疹、咽痛和關節痛等，并常伴有血白細胞升高、肝功能指標異常及鐵蛋白增高等實驗室檢查異常。其預后差異很大，從良性預后到慢性破壞性多發性關節炎和/或嚴重器官受累，如嗜血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)、急性呼吸窘迫綜合征、心肌炎、肝功能衰竭和彌散性血管內凝血等。因為發病率低、臨床表現各異，且缺乏特異性的診斷指標及臨床特征，AOSD往往不容易診斷。疾病診斷主要依靠特異度及敏感度相對高的Yamaguchi 診斷標準，須排除感染、惡性腫瘤和風濕免疫疾病等疾病。其疾病活動性的判定也較困難，主要包括紅細胞沉降率、C-反應蛋白等非特異性炎性指標。本文主要就AOSD的實驗室、影像學檢查，疾病活動度監測，生物制劑治療的研究進展綜述如下，以期指導臨床決策。

1 實驗室和影像學指標

AOSD是一種排他性診斷，缺乏典型的血清學和病理學表現。而風濕性疾病須早期診斷和治療，以防止不可逆轉的組織損傷。因此，AOSD需要敏感的疾病監測指標，包括特異性血清學生物標志物和先進的影像學方法。

1.1 血清鐵蛋白及糖化鐵蛋白 血清鐵蛋白是AOSD診斷的預測因子。與其他自身免疫性、感染性和腫瘤性疾病相比，AOSD血清鐵蛋白水平更高。血清鐵蛋白升高5倍以上時，診斷AOSD的特異度為41.0%、敏感度為80.0%。糖化鐵蛋白是一種特殊形式的鐵蛋白，占總鐵蛋白50%～80%。Feist等[1]報道，糖化鐵蛋白水平明顯下降(≤20%)對AOSD診斷的敏感度為78.0%，特異度為64.0%，如果結合血清鐵蛋白水平升高5倍以上，特異度達92.9%。但在疾病緩解幾周至幾個月后，糖化鐵蛋白仍可高于正常水平。

1.2 其他新發現實驗室指標 (1)aS100A8和S100A9在AOSD患者血清中水平升高，與疾病的活動性和嚴重程度相關。研究報道S100A8/A9與白細胞計數、紅細胞沉降率、C-反應蛋白、血清鐵蛋白、疾病系統評分呈正相關[2]。(2)sCD163是一種巨噬細胞活化的標志物，在HPS、敗血癥等疾病血清中升高。在AOSD患者中sCD163血清水平亦顯著升高，與血清鐵蛋白水平呈正相關[3]。這一發現預示巨噬細胞可能主動分泌鐵蛋白。(3)IL-18不僅在AOSD患者血清中過度表達，而且在肝臟、淋巴結中亦高表達，其水平升高似乎與疾病活動和其他炎性血清學生物標志物(如鐵蛋白和CRP)相關[4]。近年提出，IL-18可作為膿毒癥和AOSD鑒別診斷的標志物。與膿毒癥相比，AOSD患者血清IL-18明顯升高，截斷值為148.9 pg/ml，對AOSD的診斷特異度為78.3%，敏感度為88.6%[5]。(4)CXCL10、CXCL13在急性炎性反應中起重要作用，故可能成為AOSD新的標志物[6]。AOSD患者的CXCL10和CXCL13水平高于類風濕關節炎(RA)患者或健康志愿者，且升高水平與疾病活動、鐵蛋白和疾病系統評分相關[7]。然而，上述實驗室指標仍需要在更大的患者群體中證實。

1.318F-FDG PET/CT18F-FDG 是葡萄糖類似物，代謝率增高的細胞多可攝取，其中不僅局限于腫瘤細胞還包括各種炎性細胞。近年來，18F-FDG PET/CT已被用于診斷或監測風濕免疫性疾病的活動性，如大動脈炎、類風濕關節炎、皮肌炎、AOSD等[8]。在AOSD中，18F-FDG主要積聚于骨髓、脾臟、淋巴結[9]。此外，18F-FDG還可被心包、胸膜、唾液腺、眼瞼、肌肉、關節、大血管和皮疹等部位攝取。這些部位高攝取并不是AOSD所特有。18F-FDG PET/CT主要通過排除惡性疾病、指導淋巴結等活檢及結合某些臨床特征大大提高AOSD診斷的準確性。有報道稱AOSD患者的SUVmax顯著升高，與風濕性關節炎和脊柱關節病差異有統計學意義。成人Still病的機制及病因尚不明確，多臟器均可能受累。血管等部位18F-FDG的攝取增加提示其為復雜疾病，可能為今后機制或疾病本質提供研究方向。18F-FDG PET/CT有助于疾病活動監測及評估治療反應。Yamashita等[10]報道乳酸脫氫酶與脾臟SUVmax之間存在顯著相關。國內有文獻報道，骨髓 SUVmax、C-反應蛋白、脾SUVmax 與乳酸脫氫酶存在顯著相關[11]。另外，有部分研究進行18F-FDG PET/CT隨訪，顯示治療前后骨髓、脾臟和淋巴結高攝取病灶均有顯著改善(SUVmax水平下降)[10]。

2 疾病活動度評分

AOSD患者目前尚無統一的疾病活動度及治療反應判斷標準。Ruscitti等[12]提出的疾病系統評分標準主要根據臨床表現進行疾病活動性評價，分值從0～12，下列每多一種臨床表現增加1分：發熱，典型皮疹，胸膜炎，肺炎，心包炎，肝大或肝功能異常，脾大，淋巴結大，白細胞計數≥150×109/L，咽痛，肌痛，腹痛。評分越高疾病活動度越高，≥2分視為疾病活動。疾病診斷時較高的評分與并發癥的存在及病死率升高顯著相關。值得注意的是，疾病系統評分7.0的截斷值預示AOSD相關死亡風險高[12]。但該評分未對不同的納入指標進行加權，尚未成為公認的評分標準[13]。另外，以關節表現為主的患者可以參考類風濕關節炎相關的評分，如DAS-28、ACR-70、ACR-20等評分。

3 診斷

AOSD是一種排他性診斷，尚無特異性診斷方法。國內外曾制定了許多標準，但至今仍無統一公認的標準。目前推薦應用較多的是Yamaguchi 診斷標準，主要標準：發熱≥39℃并持續1周以上、關節疼痛持續2周以上、典型皮疹、WBC ≥ 15×109/L；次要標準：咽痛、淋巴結或者脾腫大、肝功能異常、RF和ANA陰性；確診需要符合上述至少5項條件，其中至少滿足2項主要條件，并排除惡性腫瘤、感染性疾病和其他風濕性疾病等。

4 治療

AOSD患者治療通常選擇非甾體抗炎藥、糖皮質激素及改善病情抗風濕藥(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)。上述藥物不能控制病情或出現嚴重危及生命的全身表現時，具有不同作用靶點的生物制劑可作為另一種選擇。另外，中醫治療可能也提供一定思路。

4.1 IL-1抑制制 IL-1是AOSD發病機制中的關鍵細胞因子，是治療的重要靶點。目前，主要有3種IL-1抑制劑用于臨床：阿那白滯素(anakinra，ANA)、康納單抗、利納西普。(1)ANA是目前使用最廣的IL-1受體抑制劑，可同時阻斷IL-1α、IL-1β 與IL-1 受體結合，半衰期短(4～6 h)，一般用法為100 mg/d，皮下注射。盡管缺乏大型的隨機雙盲對照試驗，現有研究表明，ANA起效快且可明顯緩解全身及關節癥狀，尤其是全身癥狀，并能減少激素及DMARDs用藥[14]。Colafrancesco等[15]共納入 140 例患者，分別收集0、3、6 和12 個月時的各項指標，觀察到ANA 有效緩解所有臨床及血清學指標，疾病系統評分在各時間點均顯著降低，且在 3 個月時即有顯著效果。早期開始阿那白滯素治療，效果更佳。缺點是停藥后易復發，通常建議達到較長緩解期后謹慎延長注射間隔時間。阿那白滯素在大多數患者中耐受性良好，除了常見的注射點皮疹外，嚴重的不良反應(包括感染、肝臟毒性和HPS)并不常見[16]。(2)康納單抗和利納西普是IL-1長效抑制劑，半衰期分別為26 d和8.6 d。康納單抗建議用量為每次150 mg ，每4 ～ 8 周皮下注射1 次。利納西普推薦用法為首次給予負荷量220 mg，隨后每周160 mg皮下注射。康納單抗已批準用于全身型幼年特發性關節炎，同樣多項隨機雙盲安慰劑對照試驗證實利納西普治療該病亦有效[17-18]。但二者在AOSD中的數據卻有限。部分病例報道中，二者可有效控制AOSD 患者的關節及全身癥狀，對ANA無效的難治性AOSD有效，且大多患者耐受性良好[17-18]。

4.2 TNF-α抑制劑 TNF-α抑制劑是首先用于AOSD治療的生物制劑。2001 年英夫利昔單抗首次用于3例AOSD 患者治療。依那西普及阿達木單抗隨后也被用于AOSD 的治療，結果療效明顯且激素逐漸減量。盡管部分病例報道治療效果欠佳，且少數患者可出現HPS等嚴重并發癥，TNF-α抑制劑對以關節癥狀為主的難治性AOSD仍是一種選擇。當一種TNF-α抑制劑無效，替換為另一種TNF-α抑制劑時，大約50%的患者可能獲益[19]。

4.3 IL-6抑制劑 目前IL-6抑制劑有托珠單抗(tocilizumab，TCZ)和sarilumab，但已用于AOSD治療的僅TCZ。托珠單抗是一種重組人抗IL-6受體單克隆抗體，常規劑量為5～8 mg/kg，每2～4周靜脈滴注1次[20]。托珠單抗對包括TNF-α抑制劑及IL-1抑制劑在內的難治性AOSD患者的全身及關節癥狀均有良好療效。一項Meta分析納入147例接受TCZ治療的AOSD患者，結果表明患者病情緩解率達85%，激素劑量減少，耐受性良好，停藥后臨床療效甚至仍可持續6個月[21]。此外，托珠單抗對AOSD相關并發癥HPS、肺動脈高壓、全身炎性反應綜合征等有效，但巨噬細胞活化綜合征(MAS)被認為是托珠單抗治療的不良反應[22]。

4.4 其他生物制劑 (1)IL-18是AOSD致病的關鍵因子，在疾病活動患者的血清中高表達。Tadekinig-α是一種重組人IL-18結合蛋白，可通過與IL-18結合從而降低血清IL-18水平。最近的一項臨床試驗(NCT02398435)中，23例AOSD患者隨機分為2組，分別接受80 mg和160 mg tadekinig-α治療12周，并隨訪4周[23]。研究結果表明，tadekinig-α可明顯緩解臨床癥狀及降低血清指標，且具有良好耐受性。(2)JAK抑制劑已被用于多種風濕免疫性疾病治療中[24]。魯索替尼是一種JAK抑制劑，對JAK1和JAK2亞型具有選擇性。在動物實驗模型中，魯索替尼克可使促炎細胞因子和促炎巨噬細胞減少，提高外周血細胞計數，從而可提高HPS生存率[25]。HPS是AOSD最常見的并發癥，推測針對JAK通路的藥物可用于未來的AOSD臨床治療。(3)Abatacept是一種選擇性共刺激調節劑，可與CTLA-4結合從而阻止T細胞活化。文獻報道4例Abatacept治療難治性AOSD,而其中2例治療無效而換用TCZ或利納西普[26]。(4)利妥昔單抗是一種嵌合性抗CD20單克隆抗體。利妥昔單抗可用于難治性AOSD患者治療[27]。然而在部分病例報道中，利妥昔單抗治療AOSD患者效果不佳。

4.5 中醫治療 中醫對AOSD的治療尚無統一認識，但治療上多從清熱、補虛、解表、祛風和利濕等方面入手。其中尤以清熱藥(主要包括清熱解毒藥、清熱涼血藥)和補虛藥(主要包括補氣藥、補陰藥)為主，所用藥材中，甘草、知母、牡丹皮、黃芩、生地黃、石膏等為高頻使用藥材[28]。中醫藥有一定療效，而現代藥理研究從機制上可能提供進一步證據。比如中醫治療中，甘草有益氣健脾，清熱解毒等功效，而現代藥理研究報道，甘草可能有類激素樣、雙向免疫調節的作用，故可抑制炎性反應[29]。

5 小 結

AOSD缺乏特異的血清學和病理學表現，診斷主要依靠排除其他疾病。而疾病活動及治療反應依靠非特異性炎性指標如CRP、WBC、ESR、鐵蛋白。特異的實驗室及影像學指標發現可大大提高診斷準確性及更好監測疾病活動性。AOSD的治療策略是改善臨床癥狀，預防器官損傷和危及生命的并發癥，盡量減少治療的不良反應。目前一線治療包括非甾體抗炎藥和糖皮質激素，有效率分別為20%和60%左右。而40%～45%的患者出現糖皮質激素依賴和不良反應。近年AOSD新的生物標記物如TNF-α、IL-1、IL-18等不斷被發現，同時新的治療靶點也逐漸被重視。但現有研究缺乏大型前瞻對照試驗且部分病例結果并不理想，生物制劑仍為難治性AOSD患者帶來了新的選擇。期待今后進一步研究，更好指導臨床決策。